Dette kapitel fokuserer på genetisk heterogenitet og komplementation. Den mest nyttige teknik, der i øjeblikket er til rådighed til at afgrænse det genetiske grundlag for en metabolisk lidelse, er komplementationstesten. Den kræver, at man samler det defekte gen for hver mutant i den samme celle og tester for genoprettelse af funktionen. En normal fænotype skulle være resultatet, hvis hver mutant kan levere det, der er mangelfuldt hos den anden mutant. Dette vil være tilfældet for mutationer i forskellige gener – intergen komplementering – og i sjældne tilfælde for forskellige mutationer i det samme gen – intragen komplementering. Bevarelse af mutantfænotypen er et a priori bevis for, at mutationerne er sket i samme genetiske locus, da ingen af de to modergenomer kan korrigere manglen i det andet. Disse punkter gælder kun for recessive mutationer, da en dominant mutation ikke ville gøre det muligt at udtrykke den normale allel i en komplementationstest. De fleste komplementationsundersøgelser af stofskifteforstyrrelser hos mennesker er blevet udført i fibroblast-heterokaryoner.