In diesem Kapitel geht es um genetische Heterogenität und Komplementierung. Die nützlichste Technik, die derzeit zur Verfügung steht, um die genetische Grundlage einer Stoffwechselstörung zu bestimmen, ist der Komplementationstest. Dabei wird das defekte Gen jeder Mutante in dieselbe Zelle eingebracht und auf die Wiederherstellung der Funktion getestet. Ein normaler Phänotyp sollte sich ergeben, wenn jede Mutante das liefern kann, was in der anderen fehlt. Dies ist der Fall bei Mutationen in verschiedenen Genen – intergene Komplementation – und in seltenen Fällen bei verschiedenen Mutationen in ein und demselben Gen – intragene Komplementation. Die Beibehaltung des mutierten Phänotyps ist a priori ein Beweis dafür, dass die Mutationen an demselben genetischen Locus aufgetreten sind, da kein Elterngenom den Defekt des anderen korrigieren kann. Diese Punkte gelten nur für rezessive Mutationen, da eine dominante Mutation die Expression des normalen Allels in einem Komplementationstest nicht zulassen würde. Die meisten Komplementationsstudien über menschliche Stoffwechselstörungen wurden an Fibroblasten-Heterokaryonen durchgeführt.