Ez a fejezet a genetikai heterogenitással és a komplementációval foglalkozik. A jelenleg rendelkezésre álló leghasznosabb technika egy anyagcserezavar genetikai alapjának körülhatárolására a komplementációs vizsgálat. Ehhez az egyes mutánsok hibás génjeit kell ugyanabba a sejtbe vinni, és a funkció helyreállítását kell vizsgálni. Normális fenotípust kell eredményeznie, ha mindkét mutáns képes pótolni azt, ami a másikban hiányzik. Ez a helyzet különböző génekben lévő mutációk esetén – intergenikus komplementáció – és ritka esetekben ugyanazon gén különböző mutációi esetén – intragenikus komplementáció. A mutáns fenotípus megtartása a priori bizonyíték arra, hogy a mutációk ugyanazon a genetikai lókuszon következtek be, mivel egyik szülőgén sem képes a másik gén hibáját korrigálni. Ezek a pontok csak a recesszív mutációkra vonatkoznak, mivel egy domináns mutáció nem tenné lehetővé a normál allél kifejeződését a komplementációs tesztben. A humán anyagcserezavarok komplementációs vizsgálatainak többségét fibroblaszt heterokaryonokon végezték.