Dit hoofdstuk richt zich op genetische heterogeniteit en complementatie. De meest bruikbare techniek die thans beschikbaar is om de genetische basis van een stofwisselingsstoornis af te bakenen, is de complementatietest. Hierbij wordt het defecte gen van elke mutant in dezelfde cel samengebracht en wordt getest of de functie wordt hersteld. Een normaal fenotype zou het resultaat moeten zijn als elke mutant kan leveren wat in de andere tekortschiet. Dit zal het geval zijn voor mutaties in verschillende genen-intergene complementatie en, in zeldzame gevallen, voor verschillende mutaties in hetzelfde gen-intragene complementatie. Behoud van het mutantfenotype is a priori een bewijs dat de mutaties op dezelfde genetische locus zijn opgetreden, aangezien geen van beide oudergenen het defect van het andere kan corrigeren. Deze punten gelden alleen voor recessieve mutaties, aangezien bij een dominante mutatie het normale allel bij een complementatietest niet tot expressie zou kunnen komen. De meeste complementatiestudies van menselijke stofwisselingsstoornissen zijn uitgevoerd in heterokaryonen van fibroblasten.