Ce chapitre porte sur l’hétérogénéité génétique et la complémentation. La technique la plus utile actuellement pour délimiter la base génétique d’un trouble métabolique est le test de complémentation. Il nécessite de réunir le gène défectueux de chaque mutant dans la même cellule et de tester la restauration de la fonction. Un phénotype normal devrait apparaître si chaque mutant peut fournir ce qui est déficient chez l’autre. Ce sera le cas pour des mutations dans des gènes différents – complémentation intergénique – et, dans de rares cas, pour des mutations différentes dans le même gène – complémentation intragénique. La conservation du phénotype mutant est une preuve a priori que les mutations se sont produites dans le même locus génétique, car aucun des deux génomes parents ne peut corriger le défaut de l’autre. Ces points s’appliquent uniquement aux mutations récessives, car une mutation dominante ne permettrait pas l’expression de l’allèle normal dans un test de complémentation. La plupart des études de complémentation des troubles métaboliques humains ont été réalisées dans des hétérocaryons de fibroblastes.