Este capítulo se centra en la heterogeneidad genética y la complementación. La técnica más útil de que se dispone actualmente para delinear la base genética de un trastorno metabólico es la prueba de complementación. Requiere reunir el gen defectuoso de cada mutante en la misma célula y probar la restauración de la función. Debería resultar un fenotipo normal si cada mutante puede suplir lo que es deficiente en el otro. Este será el caso de las mutaciones en diferentes genes -complementación intergénica- y, en raras ocasiones, de diferentes mutaciones en el mismo gen -complementación intragénica-. La retención del fenotipo mutante es una prueba a priori de que las mutaciones se produjeron en el mismo locus genético, ya que ninguno de los dos genomas parentales puede corregir el defecto del otro. Estos puntos se aplican únicamente a las mutaciones recesivas, ya que una mutación dominante no permitiría la expresión del alelo normal en un ensayo de complementación. La mayoría de los estudios de complementación de los trastornos metabólicos humanos se han realizado en heterocariotas de fibroblastos.