Mark B. Abelson, MD, CM FRCSC, Daniel Dewey-Mattia, og Aron Shapiro, North Andover, Mass.
Acanthamoeba keratitis er en sjælden synstruende sygdom, som i USA og Europa især forekommer blandt kontaktlinsebrugere.1,2 Tilstanden er forårsaget af infektion af protozoen Acanthamoeba og bliver ofte fejlagtigt identificeret som en af de mere almindelige svampe- eller virusformer af keratitis, især okulær herpes.3 Utilsigtet hornhindetraume, som er mere almindeligt i udviklingslandene, og brug af kontaktlinser er de primære risikofaktorer for AK. Behandlingsmetoder er mest effektive i de tidlige stadier, så hurtig diagnose er afgørende for at standse sygdomsudviklingen. Patienter i senere stadier står ofte over for en hornhindetransplantation som deres eneste mulighed for at genvinde en synsstyrke, der rækker til mere end blot håndbevægelser;4 AK bør derfor være en væsentlig bekymring blandt kontaktlinsebrugere og personer, der for nylig har været udsat for kirurgiske eller utilsigtede hornhindeafskrabninger. Forebyggelse er det bedste våben mod AK, da de fleste tilfælde direkte kan tilskrives dårlig kontaktlinsehygiejne eller direkte øjenkontakt med forurenet vand.
Acanthamoeba Økologi
Acanthamoeba er en af de hyppigst forekommende protozoer på jorden. Medlemmer af slægten Acanthamoeba er næsten allestedsnærværende og er blevet isoleret fra jord, støv, luft, behandlet og ubehandlet ledningsvand, svømmebassiner, klimaanlæg og talrige andre husholdnings- og udendørs miljøer5 . Protozoernes livscyklus består af en aktiv fødesøgende trophozoitfase og en hvilende cystfase, som aktiveres af ugunstige forhold som f.eks. udsættelse for ekstreme temperaturer, høj eller lav pH-værdi, tørhed eller sult.5 Modstandsdygtighed over for ugunstige forhold (cyster kan forblive levedygtige i 24 år eller længere)6 giver Acanthamoeba en bred økologisk rækkevidde og gør den også til en frygtindgydende parasit hos mennesker.
Da Acanthamoeba er så udbredt i vores miljø, er det overraskende, at infektioner er så ualmindelige. Det vides ikke, hvordan vores immunsystem beskytter os mod infektion, selv om der er opdaget Acanthamoeba-specifikke antistoffer hos mennesker.3 Der er fundet tegn på Acanthamoeba i lunge- og næsevæv hos både syge og raske personer7 , og som opportunistisk patogen har Acanthamoeba været kendt for at forårsage dødelig encephalitis hos immunsvækkede patienter5 . I AK forekommer infektionen imidlertid typisk hos immunkompetente personer, selv om nogle undersøgelser tyder på, at nogle AK-patienter kan være modtagelige for patogenet på grund af manglende antigenspecifikke antistoffer.3
Amoebic Keratitis
Det anslås, at der er forekommet 5.000 tilfælde af Acanthamoeba keratitis i USA siden 2006, men da AK er så almindeligt fejldiagnosticeret, og sygdommen ikke behøver at blive rapporteret til Centers for Disease Control and Prevention, kan det faktiske antal være meget højere.3 Udviklingslandene i Asien og Afrika, hvor AK normalt ikke er forbundet med brug af linser, har en usædvanlig høj forekomst af infektiøs keratitis. En undersøgelse af ikke-kontaktlinsebærende patienter i Indien rapporterede om et meget dårligt visuelt slutresultat sammenlignet med tidligere undersøgelser blandt linsebrugere i vestlige lande.8 Dette kan skyldes variation mellem geografisk forskellige Acanthamoeba-stammer eller blot den lavere socioøkonomiske status og de manglende medicinske ressourcer, som deltagerne i undersøgelsen har adgang til.8
AK blev første gang dokumenteret i USA i 1973, efter at en landmand ridsede sin hornhinde med ståltråd og hø og derefter skyllede såret ud med vandingsvand.5 Diagnostiske og kliniske oplysninger om sygdommen forblev sparsomme indtil 1980’erne; der begyndte imidlertid at dukke forskning op, der implicerede kontaktlinsebrug som den fremherskende risikofaktor. Af 208 tilfælde af AK, der blev rapporteret i USA mellem 1973 og 1988, var 85 % kontaktlinsebrugere.9 De tidlige dokumenterede tilfælde af linserelateret AK blev udelukkende fundet blandt personer, der opbevarede deres kontaktlinser i hjemmelavede saltvandsopløsninger fremstillet med bordsalt.9 Siden da er der fundet infektion blandt linsedragere, der bruger købte multifunktionelle opløsninger og desinfektionsmidler, hvoraf de fleste effektivt dræber Acanthamoeba trophozoitter, men ikke cyster.10
Siden midten af 1990’erne har USA oplevet en stigning i antallet af linserelaterede AK-tilfælde, især inden for visse befolkningsgrupper. Mellem juli 1993 og december 1994 førte et udbrud til 43 tilfælde, der blev forelagt University of Iowa Hospitals and Clinics.11 Epidemien menes at være forbundet med regionale oversvømmelser og efterfølgende forurening af vandforsyningen, da 29 ud af 30 patienter i en undersøgelse boede i amter, der var ramt af oversvømmelser.2 På samme måde har Chicago-området oplevet en betydelig stigning i AK-tilfælde siden juni 2003, med 63 rapporterede tilfælde ved udgangen af 200611 blandt en befolkning, der kun forventes at have omkring to tilfælde om året.12 Antallet af AK-patienter er også steget i Portland13 , San Francisco14 , Boston4 og Philadelphia.4 Epidemiologiske undersøgelser viste, at omkring halvdelen af alle AK-patienter i Chicago-området havde brugt “no-rub”-opløsningen Complete Moisture Plus Multi-Purpose (Advanced Medical Optics) til rengøring og opbevaring af deres kontaktlinser.15 Dette resultat førte til en undersøgelse fra den amerikanske Food and Drug Administration og en frivillig tilbagekaldelse fra AMO’s side. Forskning vedrørende kommercielle “no-rub”-kontaktopløsninger har vist, at disse produkter har minimal effektivitet med hensyn til at dræbe Acanthamoeba.16 Både et-trins hydrogenperoxid- og to-trins hydrogenperoxidopløsninger, som omfatter en anden neutraliserende opløsning, har vist sig at være et mere sikkert alternativ til en “no-rub”-opbevaringsløsning.10
Undersøgelser er begyndt at vise, at opbevaring og behandling af vand i lokalsamfundet også kan spille en stor rolle i AK-udbrud. I England, hvor AK-forekomsten er 15 gange så høj som i USA, kan sjældent gennemskyllede tagvandstanke fungere som et fremragende medie for Acanthamoeba-vækst og kan forklare landets oppustede AK-rater.17 Undersøgelser efter udbruddet i Chicago-området viste, at ikke alene svarede stigningen i AK til en nedsættelse af klorering af byvand efter et mandat fra Miljøbeskyttelsesagenturet vedrørende kræftfremkaldende biprodukter, men at de usædvanligt lange afstande, som det kommunale vand rejser i området, kan have givet tid til yderligere deklorering og kolonisering af Acanthamoeba.12 Selv om mange vandbehandlingsprocedurer ikke er effektive til at ødelægge cyster, ødelægger desinfektionsmidler som klor effektivt de frie trophozoitter og hæmmer protozoernes vækst og reproduktion.12
Kontakttøj og hornhindetåre
Kornhindetraumer, okulær kirurgi og brug af kontaktlinser er alle risikofaktorer for udvikling af infektiøs keratitis.17 Når hornhindens epithellag beskadiges, bliver det modtageligt for infektion af svampe, bakterier eller protozoer.18 Før den udbredte brug af kontaktlinser var hornhindeafskrabninger og eksponering for forurenet vand eller jord de mest udprægede risikofaktorer for AK.
Kontaktlinser kan hjælpe Acanthamoeba til at nå hornhinden og forværre sygdommens progression. Linserne tjener som en fysisk passagevej fra en kontamineret kilde (dvs. linsedåse eller vandhanevand) direkte til cornea. Linser, især når de bæres forkert eller i længere tid end anbefalet, eroderer hornhindeepithelet, hvilket giver mikroberne mulighed for at trænge ind.19
Linsebrug er også forbundet med opregulering af mannosylerede receptorproteiner på epitheloverfladen, som øger Acanthamoebas evne til at æde hornhindevævet.19 Biofilm og aflejringer af mannosylerede proteiner, der ophobes på linsens overflade, får trophozoitterne til at producere øgede mængder af epitheliale apoptosemediatorer og proteaser, der nedbryder det corneale stromas matrix.19
Modtagelighed for Acanthamoeba-infektion afhænger også af, hvilken type kontaktlinse en person bruger. Overnatningslinser giver brugerne en drastisk større risiko for at udvikle AK, idet en gennemgang fandt en 30-procent prævalens af sygdommen blandt brugerne.20 Mens dagslinser er den type linser, der er mindst tilbøjelige til at føre til infektion,21 er personer, der bruger stive linser, mindre tilbøjelige til at udvikle AK end brugere af bløde linser.22 Ca. 88 procent af de kontaktlinse-relaterede AK-tilfælde forekommer hos bærere af bløde kontaktlinser og 12 procent hos bærere af stive linser.23 De stadig mere populære silikonehydrogel-linser til kontinuerlig brug er også et lettere mål for Acanthamoeba-tilhæftning end konventionelle hydrogels.21
Kliniske tegn og symptomer
Lidende af AK klager typisk over rødme, smerte, nedsat synsstyrke og lysfølsomhed.5 Det mest karakteristiske kliniske træk ved AK er et udtalt ringlignende stromalinfiltrat, som menes at bestå af inflammatoriske celler.5 Tegn på scleritis, hornhindebetændelse og konjunktival hyperæmi begynder at vise sig, efterhånden som sygdommen udvikler sig.5 Hvis Acanthamoeba ikke behandles, kan den sprede sig tilbage til nethinden og forårsage alvorlig chorioretinitis,5 og patienterne er ofte reduceret til en synsstyrke på håndbevægelse eller blindhed i disse senere stadier. En sen diagnose, et udtalt ringinfiltrat og en dyb stromal infektion er alle forbundet med et dårligere endeligt visuelt resultat.24 Patienter, der udvikler stromal keratitis, er også mere tilbøjelige til at få et dårligt visuelt resultat efter behandling end patienter med en mere overfladisk epithelinfektion.4
Diagnose
Den korrekte diagnose på et tidligt stadium er afgørende, før Acanthamoeba invaderer dybere ind i cornea og forårsager permanent vævsskade. Desværre bliver sygdommen ved det første besøg oftere diagnosticeret som herpes simplex keratitis end som AK. Denne fejlidentifikation kan føre til brug af antiviral medicin, hvilket kun gør symptomerne værre for patienten. Under diagnosen overvejes Acanthamoeba ofte som en infektionsårsag, når hornhudsårene ikke reagerer på antibiotika. Denne forsinkelse af den korrekte diagnose giver parasitten god tid til at udvikle sig yderligere i øjet.
Det første skridt mod en korrekt diagnose er en nøjagtig spalte-lampeundersøgelse. Spaltlampen kan vise tegn på Acanthamoeba enten ved dens direkte tilstedeværelse eller ved den tilknyttede immunrespons.24 Manglen på pæreformede dendritter, som er typisk for herpespatienter, er en god indikator på, at en patient kan have AK. En tidlig og præcis spalte-lampeundersøgelse er vigtig hos patienter med hornhindeulcus, da sygdomsstadiet på tidspunktet for AK-diagnosen er en stærk prædiktor for det endelige visuelle resultat.24
Når den er tilgængelig, kan der foretages direkte in-vivo diagnosticering ved hjælp af et avanceret tandem scanning konfokalt mikroskop og Heidelberg retina tomograph II (HRT-II) med corneamodul.7 Polymerasekædereaktion kan også anvendes som diagnostisk værktøj, når der er for få celler til rådighed til en præcis visuel bestemmelse.5 Hvis in-vivo-undersøgelse og PCR ikke er muligt, kan dyrkning af hornhindeafskrabninger være et uvurderligt redskab til diagnosticering af Acanthamoeba og differentiering fra okulær herpes.
Hornhindeafskrabning med et kaliumhydroxid-vådpræparat bør anvendes, hvis mikroskopisk undersøgelse er mulig.25 Der bør foretages yderligere afskrabninger med sterilt udstyr, indtil der er tilstrækkeligt materiale til kulturplader. Prøverne bør inkuberes ved ca. 37 C på en agarplade uden næringsstoffer belagt med Escherichia coli.24 I løbet af få dage vil en positiv kultur være dækket af Acanthamoeba, der lever af bakterieoverlejringen.3
Behandling
Acanthamoeba er vanskelig at behandle, men en effektiv behandling kan forhindre, at en patient bliver blind på (mindst) det ene øje. Topiske anti-infektionsmidler virker typisk kun hos patienter i tidlige stadier, mens kirurgisk indgreb er nødvendigt i senere stadier. I 1985 blev den første vellykkede behandling af AK rapporteret med brug af propamidin 0,1 % og neomycin 1 %.26 Siden da har kombinationsbehandling været hovedhjørnestenen i behandlingen, med anvendelse af to eller flere topiske antiamøbetika i løbet af dagen.
Effektive kationiske antiseptika, især polyhexamethylenbiguanid (PHMB, 0,02 %) og klorhexidin (0,02 %), har vist effekt både i monoterapi og i kombinationsbehandling med et diamidin26 som f.eks. Brolene (propamidinisethionat og dibromopropamidinisethionat).8 Kationiske antiseptika er stærke baser, hvis anti-amoebiske potentiale stammer fra deres evne til at lyse celler ved at binde sig til fosfolipid-dobbeltlaget og forårsage dødelig membranbeskadigelse27 . Anvendelse af disse antiseptika har medført store forbedringer hos både AK-patienter med og uden kontaktlinser.8 Diamidiner virker enten ved at forstyrre overførsel af methylgrupper eller ved direkte at forstyrre amøbe-nukleinsyrer.28 Timelvis anvendelse af 0,1 % propamidinisethionat og 0,15 % dibromopropamidin har kun vist succes i de tidlige stadier af sygdommen. Kortikosteroider ordineres også nogle gange for at reducere inflammation og smerte, men kan samtidig øge amøbernes patogenicitet ved at undertrykke patientens immunrespons.29
Kirurgisk behandling er fortsat en nødvendig mulighed, når infektionen er gået videre end det punkt, hvor der er mulighed for anti-infektiøs levedygtighed. Penetrerende keratoplastik anvendes til at fjerne og erstatte inficeret væv, og en antiseptisk/diamidin-kur fortsættes.
Acanthamoeba keratitis er en sjælden sygdom, der, hvis den ikke opdages, kan beskadige hornhinden og det forreste væv permanent og gøre patienten blind på det ene eller begge øjne. Truslen om AK bør overvejes, når man træffer beslutningen om, hvorvidt man skal bruge kontaktlinser eller ej, samt hvilken type linse man skal bruge. Vigtigheden af korrekt linsepleje kan ikke overvurderes, da det er en sikker måde at forebygge ikke kun Acanthamoeba-infektion, men også et væld af andre ubehagelige og mere almindelige infektioner. Samfundets bevidsthed om de farer, der er forbundet med dechlorering og opbevaring af stillestående vand, en mere udbredt vedtagelse af korrekte kontaktlinsevaner og en kvalificeret diagnose er de eneste måder at behandle Acanthamoeba effektivt på og standse dens stigende udbredelse på.
Dr. Abelson, der er klinisk professor i oftalmologi ved Harvard Medical School og klinisk seniorforsker ved Schepens Eye Research Institute, er konsulent inden for oftalmiske lægemidler. Dewey-Mattia er medicinsk skribent hos ORA Clinical Research and Development i North Andover, og hr. Shapiro er direktør for antiinfektionsmidler og antiinflammatoriske lægemidler hos ORA.
1. Moore MB, McCulley JP, Luckenbach M, Gelender H, Newton C, McDonald MB, Visvesvara GS. Acanthamoeba keratitis i forbindelse med bløde kontaktlinser. Am J Ophthalmol 1985;100:3:396.
2. Meier PA, Mathers WD, Sutphin JE, Folberg R, Hwang T, Wenzel RP. En epidemi af formodet Acanthamoeba keratitis, der fulgte efter regionale oversvømmelser. Arch Ophthalmol 1998;116:8:1090-4.
3. Visvesvara GS, Moura H, Schuster FL. Patogene og opportunistiske fritlevende amøber: Acanthamoeba spp, Balamuthia mandrillaris, Naegleria fowleri og Sappinia diploidea. FEMS Immunol Med Microbiol 2007;50:1-26.
4. Thebpatiphat N, Hammersmith KM, Rocha FN, Rapuano CJ, Ayres BD, Laibson PR, Eagle RC, Cohen EJ. Acanthamoeba keratitis: En parasit på vej frem. Cornea 2007;26:6:701-6.
5. Marciano-Cabral F, Cabral G. Acanthamoeba spp. som sygdomsfremkaldende agenser hos mennesker. Clin Microbiol Rev 2003;16:2:273-307.
6. Mazur T, Hadás E, Iwanicka I. Varigheden af cystestadiet og levedygtigheden og virulensen af Acanthamoeba isolater. Trop Med and Parasitol 1995;46:2:106-8.
7. Schuster FL, Visvesvara GS. Fritlevende amøber som opportunistiske og ikke-opportnistiske patogener hos mennesker og dyr. Int J Parasitology 2004;34:9:1001-27.
8. Sharma S, Garg P, Rao GN. Patientkarakteristika, diagnose og behandling af Acanthamoeba keratitis uden kontaktlinser. Br J Ophthalmol 2000;84:1103-8.
9. Stehr-Green JK, Bailey TM, Brandt FH, Carr JH, Bond WW, Visvesvara GS. Acanthamoeba keratitis hos bærere af bløde kontaktlinser. En case-control undersøgelse. JAMA 1987;258;258:1:57-60.
10. Hiti K, Walochnik J, Haller-Schober EM, Faschinger C, Aspöck H. Acanthamoeba’s levedygtighed efter eksponering for en multifunktionel desinficerende kontaktlinseopløsning og to hydrogenperoxidsystemer. Br J Ophthalmol 2002;86:2:144-6.
11. Shoff ME, Joslin CE, Tu EY, Kubatko L, Fuerst PA. Efficacy of contact lens systems against recent clinical and tap water Acanthamoeba isolates. Cornea 2008;27:6:713-9.
12. Joslin CE, Tu EY, McMahon TT, Passaro DJ, Stayner LT, Sugar J. Epidemiologiske karakteristika ved et udbrud af Acanthamoeba keratitis i Chicago-området. Am J Ophthalmol 2006;142:2:212-217.
13. Mathers W. Anvendelse af højere medicinkoncentrationer ved behandling af Acanthamoeba keratitis. Arch Ophthalmol 2006;124:6:923.
14. Sansanayudh W, Cevallos V, Porco TC, Margolis TP, Lietman TM, Acharya NR. Fusarium og Acanthamoeba keratitis: Kan et enkelt center påvise udbrud? Br J Ophthalmol 2008;95:5:720-1.
15. Joslin CE, Tu EY, Shoff ME, Booton GC, Fuerst PA, Mchahon TT, Anderson RJ, Dworkin MS, Sugar J, Davis FG, Stayner LT. Forbindelsen mellem brug af kontaktlinseopløsning og Acanthamoeba keratitis. Am J Ophthalmol 2007;144:2:169-180.
16. Butcko V, McMahon TT, Joslin CE, Jones L. Microbial keratitis and the role of rub and rinsing. Eye Contact Lens 2007;33;33:6:421-3.
17. Kilvington S, Gray T, Dart J, Morlet N, Beeching JR, Frazer DG, Matheson M. Acanthamoeba keratitis: Den rolle, som vand fra husholdningsvand i Det Forenede Kongerige spiller. IOVS 2004;45:1:165-169.
18.Thomas PA, Geraldine P. Infectious keratitis. Curr Opin Infect Dis 2007;20:2:129-41.
19.Alizadeth H, Neelam S, Hurt M, Niederkorn JY. Rollen af kontaktlinsebrug, bakterieflora og mannoseinduceret patogen protease i patogenesen af amøbe keratitis. Infect Immun 2005;73:2:1061-8.
20.Watt K, Swarbrick HA. Mikrobiel keratitis i forbindelse med ortokeratologi med overnatning: Gennemgang af de første 50 tilfælde. Eye Contact Lens 2005;31:5:201-8.
21. Hammersmith KM. Diagnostik og behandling af Acanthamoeba keratitis. Curr Opin Ophthalmol 2006;17:4:327-31.
22. Lam DS, Houang E, Fan DS, Lyon D, Seal D, Wong E; Hong Kong Microbial Keratitis Study Group. Forekomst og risikofaktorer for mikrobiel keratitis i Hongkong: Sammenligning med Europa og Nordamerika. Eye 2002;16:5:608-18.
23. Seal DV. Acanthamoeba keratitis opdatering – incidens, molekylær epidemiologi og nye lægemidler til behandling. Eye 2003;17:8:893-905.
24. Tu EY, Joslin CE, Sugar J, Booton GC, Shoff ME, Fuerst PA. Den relative værdi af konfokal mikroskopi og overfladiske hornhindeudskrabninger ved diagnosticering af Acanthamoeba keratitis. Cornea 2008;27:7:764-72.
25. Gupta N, Tandom R. Investigative modalities in infectious keratitis. Indian Journal of Ophthalmology 2008;56:3:209-1.3
26. Wright P, Warhurst D, Jones BR. Acanthamoeba keratitis behandlet med succes medicinsk. Br J Ophthalmol 1985;69:778-782.
27. Lim N, Goh D, Bunce C, Xing W, Fraenkel G, Poole TRG, Ficker L. Comparison of polyhexamethylene biguanide and chlorhexidine as monotherapy agents in the treatment of Acanthamoeba keratitis. Amer J Ophthalmol 2008;145:130.
28. Wysenbeek YS, Blank-Porat D, Harizman N, Wygnanski-Jaffe T, Keller N, Avni I. Recultureringsteknikken: Individualisering af behandlingen af acanthamoeba keratitis. Cornea 2000;19:4:464-7.
29. Berger ST, Mondino BJ, Hoft RH, Donzis PB, Holland GN, Farley MK, Levenson JE, Successful medical management of Acanthamoeba keratitis. Amer J Ophthalmol 1990;110:4:395-403.