Vad händer med sköldkörteln vid polycystiskt ovariesyndrom?
Förekomsten av subklinisk sköldkörteldysfunktion i den allmänna befolkningen har uppskattats till cirka 10 %, men under reproduktiva år är denna prevalens betydligt lägre, 4-6 %. På senare år har ett antal publikationer rapporterat ökad förekomst av sköldkörtelstörningar hos kvinnor med PCOS. Sinha et al. jämförde 80 kvinnor med PCOS med 80 kontrollpersoner och fann en betydligt högre förekomst av struma (27,5 % jämfört med 7,5 %) och subklinisk hypotyreos (22,5 % jämfört med 8,75 %) hos PCOS-patienter jämfört med kontrollpersoner. I en annan studie som genomfördes på unga kvinnor med PCOS fann man att prevalensen av subklinisk hypotyreos (definierad som TSH > 4,5 μIU/ml) var 11,3 % (genomsnittlig TSH-nivå på 6,1 ± 1,2 mIU/L). Det fanns ingen skillnad mellan de två grupperna (med eller utan subklinisk hypotyreos) med avseende på BMI, midjeomkrets eller Ferriman-Gallwey-poäng. Lipoproteinkolesterol med låg densitet (LDL-C) visade sig vara signifikant högre i kohorten med subklinisk hypotyreos.
Den patofysiologiska vägen som förbinder dessa två sjukdomar har ännu inte tydligt beskrivits. Det mest uppenbara sambandet är kanske det ökade BMI och den insulinresistens som är gemensam för båda tillstånden. Ökat BMI är en integrerad del av PCOS och ses i en stor majoritet (54-68 %) av dessa fall. Kopplingen mellan sköldkörtelfunktioner och fetma är återigen intressant, med oklara patofysiologiska mekanismer; det finns dock tillräckligt med bevis för att säga att TSH är högre hos personer med högt BMI. Den föreslagna kopplingen visas i figur 2. Fetma är förknippat med en förändrad miljö med ökning av proinflammatoriska markörer och ökad insulinresistens. Detta leder genom odefinierade mekanismer till minskad deiodinas-2-aktivitet på hypofysnivå vilket resulterar i relativ T3-brist och ökade TSH-nivåer. En annan väg, baserad på leptin, har antagits förklara denna observation. Ökat leptin vid fetma har föreslagits verka direkt på hypotalamus vilket leder till ökad TRH-sekretion. Förhöjda TSH-nivåer, med någon av dessa två vägar, verkar på adipocyter för att öka deras proliferation. I odlingsstudier har TSH visat sig öka spridningen av adipocyter samt öka produktionen av proinflammatoriska markörer från adipocyter genom att verka på TSH-receptorer som finns på adipocyter. Muscogiuri et al. studerade nyligen 60 eutyreösa personer för att finna en korrelation mellan TSH (inom normalområdet) och antingen fettvävnad eller insulinresistens. Vid univariat analys var både adipositet och insulinresistens signifikant förknippade med förhöjt TSH, men efter multivariat regression visade sig visceral fettvävnadsvolym vara den enda prediktor för TSH (P = 0,01). Den andra intressanta observationen om TSH-sänkande effekt av metformin har rapporterats i både PCOS- och icke-PCOS-populationen. Metformin har visat sig sänka TSH hos personer med klinisk och subklinisk hypotyreos, men inte hos eutyreoida personer. Det finns dock inte tillräckligt med bevis för att denna TSH-sänkande effekt av metformin förmedlas av en sänkning av insulinresistensen. En förändring av affiniteten eller antalet TSH-receptorer, en ökning av den centrala dopaminerga tonen och metformins direkta effekt på TSH-regleringen har föreslagits som möjliga förklaringar.
Hypotes som kopplar samman adipositet och förhöjt sköldkörtelstimulerande hormon
Fällan med denna väg är att den inte förklarar den ökade incidensen av sköldkörtel autoimmunitet hos patienter med PCOS. Sköldkörtelns autoimmunitet är ökad hos patienter med PCOS. Kvinnor med PCOS har högre nivåer av sköldkörtelantikroppar, större sköldkörtelvolymer och deras sköldkörtlar är mer hypoechogena (kompatibla med tyreoidit) jämfört med kontroller. Antikroppar mot sköldkörtelperoxidas (TPO) har visat sig finnas hos 27 % av patienterna jämfört med 8 % hos kontrollerna.
Har vi därför rätt när vi säger att kvinnor med PCOS är mer benägna att drabbas av autoimmuna sjukdomar? Det verkar finnas en viss teoretisk grund för detta påstående. PCOS är känt för att vara ett hyperöstrogent tillstånd. Hyperöstrogenism har föreslagits som en förklaring till förekomsten av fler autoimmuna sjukdomar hos kvinnor jämfört med män. Östrogenreceptorer har en proliferativ verkan på B-lymfocyter och östrogenreceptorer finns även på T-celler samt makrofager.
Det finns faktiskt en del rapporter om ökad autoimmunitet hos PCOS-patienter även mot andra organ än sköldkörteln. Positiva anti-ovariella antikroppar för minst en isotyp (IgG – 27 %, IgA – 3 %, IgM – 27 %) fanns hos 15 (44 %) av 34 av PCOS-kvinnorna. I en annan studie där 109 kvinnor med PCOS jämfördes med 109 åldersmatchade friska kontroller hade kvinnor med PCOS signifikant förhöjda serumnivåer av antihiston- och anti-dubbelsträngade desoxyribonukleinsyraantikroppar medan serumnivåerna av antinukleära antikroppar (ANA) och antinucleo some-antikroppar var liknande. En nyare studie har rapporterat ANA-positivitet hos 8,6 % av PCOS-patienterna, medan ingen i kontrollgruppen var positiv. Förhöjda nivåer av antikroppar mot glatt muskulatur har också rapporterats. Med dessa uppgifter i åtanke och även många rapporter om ökad autoimmunitet i sköldkörteln kan ökad förekomst av autoimmunitet i sköldkörteln inte längre ignoreras och vederläggas. Ännu är den patofysiologiska förklaringen till detta fenomen oklar. Det verkar finnas ett komplext samspel mellan PCOS, adipositet, sköldkörteldysfunktion och autoimmunitet som ger upphov till varierande kliniska bilder som alla tillhör olika delar av ett brett spektrum. Det relativa bidraget från varje aspekt, till spridningen av andra faktorer, liksom kausalitetsriktningen, är långt ifrån säkert. En koppling i flera riktningar verkar vara den bästa förklaringen för närvarande.
Detta förhållande har komplicerats ytterligare genom rapporter om koppling mellan autoimmunitet och adipositet. I UK Medical Research Council 1946 British Birth Cohort study, var positiva anti-TPO-antikroppar bland kvinnor vid 60-64 års ålder positivt associerade med kroppsvikt i barndomen, övervikt i barndomen, BMI i vuxen ålder samt viktökning i barndomen mellan 0 och 14 år. En intressant förklaring har föreslagits via leptinvägen, men den behöver belysas ytterligare. Ökat leptin, som ett resultat av ökad fetma, ökar TRH-sekretionen från hypotalamus via Janus-aktiverande kinase-2/signal transducer and activator of transcription 3 factor. Ökat TSH inducerar återigen proliferation av adipocyter via TSH-receptorer på adipocyter. Leptin medierar också autoimmunitet genom att företrädesvis inducera effektor-T-celler och nedreglera regulatoriska T-celler.
Komplex väg som kopplar samman adipositet med förhöjt sköldkörtelstimulerande hormon samt autoimmunitet, via leptin
Implikationer av subklinisk hypotyreoidism eller sköldkörtelautoimmunitet hos patienter med PCOS är fortfarande ett pågående arbete. Studier har rapporterat om störda lipidparametrar som ökning av LDL och triglycerider hos PCOS-patienter med subklinisk hypotyreos, men långtidsuppföljning saknas. Det finns motstridiga rapporter om försämrad insulinresistens hos dessa patienter.