Mi történik a pajzsmiriggyel a policisztás ovárium szindrómában?
A szubklinikai pajzsmirigy-alulműködés prevalenciáját az általános populációban 10% körülire becsülik, de a reproduktív években ez a prevalencia jelentősen alacsonyabb, 4-6%. Az utóbbi években számos közlemény számolt be a pajzsmirigyzavarok fokozott előfordulási gyakoriságáról PCOS-ben szenvedő nőknél. Sinha és munkatársai 80 PCOS-es nőstényt hasonlítottak össze 80 kontrollcsoporttal, és a PCOS-es betegeknél a kontrollcsoporttal összehasonlítva a golyva (27,5% vs. 7,5%) és a szubklinikai hypothyreosis (22,5% vs. 8,75%) szignifikánsan magasabb prevalenciáját találták. Egy másik, PCOS-ben szenvedő fiatal nőkön végzett vizsgálat szerint a szubklinikai hypothyreosis (TSH > 4,5 μIU/ml) gyakorisága 11,3% volt (átlagos TSH-szint 6,1 ± 1,2 mIU/L). A két csoportban (szubklinikai hipotireózissal vagy anélkül) nem volt különbség a BMI, a derékkörfogat vagy a Ferriman-Gallwey-pontszám tekintetében. Az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) szignifikánsan magasabbnak bizonyult a szubklinikai hypothyreosisban szenvedő kohorszban.
A két rendellenességet összekötő patofiziológiai útvonal egyelőre nem körvonalazódott egyértelműen. A legnyilvánvalóbb kapcsolat talán a megnövekedett BMI és az inzulinrezisztencia, amely mindkét állapotra jellemző. A BMI emelkedése a PCOS szerves része, és az esetek nagy többségében (54-68%) megfigyelhető. A pajzsmirigyműködés és az elhízás közötti kapcsolat ismét egy érdekes kérdés, amelynek patofiziológiai mechanizmusai nem tisztázottak; van azonban elég bizonyíték arra, hogy a TSH magasabb a magas BMI-vel rendelkezőknél. A javasolt kapcsolatot a 2. ábra mutatja be. Az elhízás megváltozott miliővel jár együtt, a pro-inflammatorikus markerek növekedésével és az inzulinrezisztencia fokozódásával. Ez meghatározatlan mechanizmusokon keresztül az agyalapi mirigy szintjén csökkent dejodináz-2 aktivitáshoz vezet, ami relatív T3-hiányt és a TSH-szint emelkedését eredményezi. Egy másik, a leptinre épülő útvonalat feltételeztek e megfigyelés magyarázatára. Azt javasolták, hogy az elhízásban megnövekedett leptin közvetlenül a hipotalamuszra hat, ami fokozott TRH-szekréciót eredményez. A megemelkedett TSH-szintek e két útvonal bármelyikével az adipocitákra hatva fokozzák azok proliferációját. Kultúrás vizsgálatokban kimutatták, hogy a TSH növeli a zsírsejtek proliferációját, valamint a pro-inflammatorikus markerek termelésének növekedését a zsírsejtekből, a zsírsejteken jelen lévő TSH-receptorokra hatva. Muscogiuri és munkatársai nemrégiben 60 euthyreoid alanyt vizsgáltak, hogy összefüggést találjanak a TSH (normál tartományban lévő) és a zsírszövet vagy az inzulinrezisztencia között. Az egyváltozós elemzés során mind az elhízás, mind az inzulinrezisztencia szignifikánsan összefüggött az emelkedett TSH-val, de a többváltozós regresszió után a zsigeri zsírszövet térfogata bizonyult a TSH egyetlen előrejelzőjének (P = 0,01). A metformin TSH-csökkentő hatásával kapcsolatos másik érdekes megfigyelésről a PCOS és a nem PCOS populációban egyaránt beszámoltak. Kimutatták, hogy a metformin csökkenti a TSH-t klinikai és szubklinikai hypothyreosisban szenvedő személyeknél, de euthyreosisban szenvedő személyeknél nem. Nincs azonban elegendő bizonyíték arra, hogy a metformin e TSH-csökkentő hatását az inzulinrezisztencia csökkentése közvetíti. A TSH-receptorok affinitásának vagy számának megváltozását; a központi dopaminerg tónus növekedését és a metformin közvetlen hatását a TSH szabályozására javasolták lehetséges magyarázatként.
Az elhízást és az emelkedett pajzsmirigy-stimuláló hormont összekötő hipotézis
Az a buktatója ennek az útnak, hogy nem magyarázza a pajzsmirigy autoimmunitás fokozott előfordulását PCOS-es betegeknél. A PCOS-es betegeknél fokozott a pajzsmirigy autoimmunitás. A PCOS-ben szenvedő nőknél magasabb a pajzsmirigy-antitestek szintje, nagyobb a pajzsmirigy térfogata, és pajzsmirigyük hipoechogén (pajzsmirigygyulladással összeegyeztethető) a kontrollokhoz képest. A pajzsmirigy-peroxidáz (TPO) antitesteket a betegek 27%-ánál mutatták ki, szemben a kontrollok 8%-ával.
Jól mondjuk tehát, hogy a PCOS-ben szenvedő nők hajlamosabbak az autoimmun betegségekre? Úgy tűnik, van némi elméleti alapja ennek az állításnak. A PCOS köztudottan hiperösztrogén állapot. A hiperösztrogenizmust javasolták a nőknél a férfiakhoz képest gyakoribb autoimmun betegségek előfordulásának egyik magyarázataként. Az ösztrogénreceptorok proliferatív hatással vannak a B-limfocitákra, és az ösztrogénreceptorok jelen vannak a T-sejteken, valamint a makrofágokon is.
Tény, hogy van néhány jelentés a PCOS-es betegek fokozott autoimmunitásáról a pajzsmirigyen kívüli szervekkel szemben is. Pozitív pajzsmirigyellenes antitestek legalább egy izotípusra (IgG – 27%, IgA – 3%, IgM – 27%) a 34 PCOS-es nő közül 15-nél (44%) voltak jelen. Egy másik vizsgálatban, amelyben 109 PCOS-ben szenvedő nőt hasonlítottak össze 109 korban megegyező életkorú egészséges kontrollszemélyekkel, a PCOS-ben szenvedő nőknél szignifikánsan emelkedett volt az antihiszton és a kettősszálú dezoxiribonukleinsav-ellenes antitestek szérumszintje, míg az antinukleáris antitestek (ANA) és az antinukleo some antitestek szérumszintje hasonló volt. Egy újabb vizsgálat a PCOS-betegek 8,6%-ánál számolt be ANA-pozitivitásról, míg a kontrollcsoportban egy sem volt pozitív. A simaizom-antitestek emelkedett szintjéről is beszámoltak. Ezeket az adatokat szem előtt tartva, valamint a fokozott pajzsmirigy autoimmunitásról szóló számos beszámolót is figyelembe véve, a pajzsmirigy autoimmunitás fokozott előfordulását már nem lehet figyelmen kívül hagyni és cáfolni. Jelenleg ennek a jelenségnek a patofiziológiai magyarázata nem világos. Úgy tűnik, hogy a PCOS, az elhízás, a pajzsmirigy diszfunkció és az autoimmunitás összetett kölcsönhatása működik, és különböző klinikai képeket eredményez, amelyek mind egy széles spektrum különböző részeihez tartoznak. Az egyes aspektusok relatív hozzájárulása, a többi tényező terjedéséhez, valamint az ok-okozati összefüggés iránya korántsem biztos. Egyelőre egy többirányú kapcsolat tűnik a legjobb magyarázatnak.
Ezt az összefüggést tovább bonyolítja az autoimmunitás és az elhízás közötti kapcsolatról szóló jelentés. Az Egyesült Királyság Medical Research Council 1946-os British Birth Cohort tanulmányában a 60-64 éves nők körében a pozitív anti-TPO antitestek pozitív kapcsolatban álltak a gyermekkori testtömeggel, a gyermekkori túlsúllyal, a felnőttkori BMI-vel, valamint a 0 és 14 év közötti gyermekkori súlygyarapodással. Érdekes magyarázatot javasoltak a leptin útvonalon keresztül, de további tisztázásra szorul . A megnövekedett leptin a megnövekedett elhízás következtében növeli a TRH szekréciót a hipotalamuszból a Janus aktiváló kináz-2 / a transzkripció jelátvivő és aktiváló 3 faktoron keresztül. A megnövekedett TSH ismét a zsírsejteken lévő TSH-receptorokon keresztül indukálja a zsírsejtek proliferációját. A leptin az autoimmunitást is közvetíti azáltal, hogy előnyösen indukálja az effektor T-sejteket és lefelé szabályozza a regulátor T-sejteket.
Komplex útvonal, amely a leptin révén összekapcsolja az elhízást a pajzsmirigy-stimuláló hormon emelkedésével, valamint az autoimmunitással
A szubklinikus hypothyreosis vagy a pajzsmirigy autoimmunitás következményei PCOS-es betegeknél még folyamatban vannak. A vizsgálatok szubklinikai hypothyreosisban szenvedő PCOS-betegeknél rendellenes lipidparaméterekről, például az LDL és a trigliceridek emelkedéséről számoltak be, de hiányzik a hosszú távú követés. Ellentmondásosak a jelentések az inzulinrezisztencia romlásáról ezeknél a betegeknél.