Was passiert mit der Schilddrüse beim polyzystischen Ovarialsyndrom?
Die Prävalenz subklinischer Schilddrüsenfehlfunktionen in der Allgemeinbevölkerung wird auf etwa 10 % geschätzt, aber in den reproduktiven Jahren ist diese Prävalenz mit 4-6 % erheblich niedriger. In den letzten Jahren wurde in einer Reihe von Veröffentlichungen über eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenstörungen bei Frauen mit PCOS berichtet. Sinha et al. verglichen 80 Frauen mit PCOS mit 80 Kontrollpersonen und stellten eine signifikant höhere Prävalenz von Struma (27,5 % gegenüber 7,5 %) und subklinischer Hypothyreose (22,5 % gegenüber 8,75 %) bei PCOS-Patientinnen im Vergleich zu Kontrollpersonen fest. Eine andere Studie, die bei jungen Frauen mit PCOS durchgeführt wurde, ergab eine Prävalenz der subklinischen Hypothyreose (definiert als TSH > 4,5 μIU/ml) von 11,3 % (mittlerer TSH-Wert von 6,1 ± 1,2 mIU/L). Es gab keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen (mit oder ohne subklinische Hypothyreose) in Bezug auf BMI, Taillenumfang oder Ferriman-Gallwey-Score. Das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) war in der Kohorte mit subklinischer Hypothyreose signifikant höher.
Der pathophysiologische Weg, der diese beiden Störungen miteinander verbindet, ist bisher noch nicht eindeutig geklärt. Die offensichtlichste Verbindung ist vielleicht der erhöhte BMI und die Insulinresistenz, die beiden Erkrankungen gemeinsam sind. Ein erhöhter BMI ist ein wesentlicher Bestandteil von PCOS und wird in der großen Mehrheit (54-68 %) dieser Fälle beobachtet. Der Zusammenhang zwischen Schilddrüsenfunktionen und Adipositas ist ebenfalls interessant, wobei die pathophysiologischen Mechanismen unklar sind; es gibt jedoch genügend Hinweise darauf, dass der TSH-Wert bei Menschen mit hohem BMI erhöht ist. Der vorgeschlagene Zusammenhang ist in Abbildung 2 dargestellt. Adipositas geht mit einem veränderten Milieu einher, in dem die proinflammatorischen Marker zunehmen und die Insulinresistenz steigt. Dies führt über unbestimmte Mechanismen zu einer verringerten Deiodinase-2-Aktivität auf Hypophysenebene, was zu einem relativen T3-Mangel und einem Anstieg der TSH-Spiegel führt. Ein anderer Weg, der auf Leptin basiert, wurde als Erklärung für diese Beobachtung vermutet. Ein erhöhter Leptinspiegel bei Adipositas soll direkt auf den Hypothalamus wirken und zu einer erhöhten TRH-Sekretion führen. Erhöhte TSH-Spiegel wirken über einen dieser beiden Wege auf die Adipozyten ein und steigern deren Proliferation. In Kulturstudien hat sich gezeigt, dass TSH die Proliferation von Adipozyten sowie die Produktion von proinflammatorischen Markern aus Adipozyten erhöht, indem es auf TSH-Rezeptoren in Adipozyten wirkt. Muscogiuri et al. untersuchten kürzlich 60 euthyreote Probanden, um einen Zusammenhang zwischen TSH (im Normalbereich) und Fettgewebe oder Insulinresistenz zu finden. Bei einer univariaten Analyse waren sowohl Adipositas als auch Insulinresistenz signifikant mit einem erhöhten TSH-Wert verbunden, aber nach einer multivariaten Regression erwies sich das Volumen des viszeralen Fettgewebes als einziger Prädiktor für den TSH-Wert (P = 0,01). Eine weitere interessante Beobachtung über die TSH-senkende Wirkung von Metformin wurde sowohl in der PCOS- als auch in der Nicht-PCOS-Population gemacht. Es hat sich gezeigt, dass Metformin den TSH-Wert bei Personen mit klinischer und subklinischer Hypothyreose senkt, nicht jedoch bei euthyreoten Personen. Es gibt jedoch nicht genügend Beweise dafür, dass diese TSH-senkende Wirkung von Metformin durch die Verringerung der Insulinresistenz vermittelt wird. Eine Veränderung der Affinität oder der Anzahl der TSH-Rezeptoren, eine Erhöhung des zentralen dopaminergen Tonus und eine direkte Wirkung von Metformin auf die TSH-Regulation wurden als mögliche Erklärungen vorgeschlagen.
Hypothese eines Zusammenhangs zwischen Adipositas und erhöhtem schilddrüsenstimulierendem Hormon
Die Tücke dieses Ansatzes besteht darin, dass er das vermehrte Auftreten von Schilddrüsenautoimmunität bei Patienten mit PCOS nicht erklärt. Die Autoimmunität der Schilddrüse ist bei Patienten mit PCOS erhöht. Frauen mit PCOS haben höhere Schilddrüsenantikörperspiegel, größere Schilddrüsenvolumina und ihre Schilddrüsen sind im Vergleich zu Kontrollpersonen hypoechogener (kompatibel mit Thyreoiditis). Schilddrüsenperoxidase-Antikörper (TPO-Antikörper) wurden bei 27 % der Patienten im Vergleich zu 8 % der Kontrollpersonen nachgewiesen.
Ist es also richtig, dass Frauen mit PCOS anfälliger für Autoimmunkrankheiten sind? Es scheint eine gewisse theoretische Grundlage für diese Aussage zu geben. Es ist bekannt, dass PCOS ein hyperöstrogener Zustand ist. Hyperöstrogenismus wurde als eine Erklärung für das vermehrte Auftreten von Autoimmunkrankheiten bei Frauen im Vergleich zu Männern vorgeschlagen. Östrogenrezeptoren haben eine proliferative Wirkung auf B-Lymphozyten, und Östrogenrezeptoren sind auch auf T-Zellen und Makrophagen vorhanden.
Tatsächlich gibt es einige Berichte über eine erhöhte Autoimmunität bei PCOS-Patientinnen auch gegen andere Organe als die Schilddrüse. Positive Anti-Ovarial-Antikörper für mindestens einen Isotyp (IgG – 27 %, IgA – 3 %, IgM – 27 %) waren bei 15 (44 %) von 34 PCOS-Frauen vorhanden. In einer anderen Studie, in der 109 Frauen mit PCOS mit 109 altersgleichen gesunden Kontrollpersonen verglichen wurden, wiesen Frauen mit PCOS signifikant erhöhte Serumspiegel von Antihiston- und Anti-Doppelstrang-Desoxyribonukleinsäure-Antikörpern auf, während die Serumspiegel von antinukleären Antikörpern (ANAs) und Antinukleose-Antikörpern ähnlich waren. In einer neueren Studie wurde eine ANA-Positivität bei 8,6 % der PCOS-Patientinnen festgestellt, während in der Kontrollgruppe kein einziger positiver Befund vorlag. Es wurde auch über erhöhte Werte von Antikörpern gegen glatte Muskeln berichtet. In Anbetracht dieser Daten und zahlreicher Berichte über eine erhöhte Autoimmunität der Schilddrüse kann die erhöhte Inzidenz der Autoimmunität der Schilddrüse nicht mehr ignoriert oder widerlegt werden. Bislang ist die pathophysiologische Erklärung für dieses Phänomen unklar. Es scheint ein komplexes Zusammenspiel von PCOS, Adipositas, Schilddrüsenfehlfunktion und Autoimmunität zu geben, das zu unterschiedlichen Krankheitsbildern führt, die alle zu verschiedenen Teilen eines breiten Spektrums gehören. Der relative Beitrag jedes einzelnen Aspekts zur Ausbreitung der anderen Faktoren sowie die Richtung der Kausalität sind alles andere als sicher. Ein multidirektionaler Zusammenhang scheint derzeit die beste Erklärung zu sein.
Dieser Zusammenhang wurde durch Berichte über einen Zusammenhang zwischen Autoimmunität und Adipositas weiter kompliziert. In der 1946 vom britischen Medical Research Council durchgeführten British Birth Cohort Study waren positive Anti-TPO-Antikörper bei Frauen im Alter von 60 bis 64 Jahren positiv mit dem Körpergewicht in der Kindheit, Übergewicht in der Kindheit, dem BMI im Erwachsenenalter sowie der Gewichtszunahme in der Kindheit zwischen 0 und 14 Jahren verbunden. Eine interessante Erklärung wurde über den Leptin-Signalweg vorgeschlagen, muss aber noch weiter geklärt werden. Erhöhtes Leptin als Folge erhöhter Adipositas steigert die TRH-Sekretion aus dem Hypothalamus über den Faktor Janus activating kinase-2/signal transducer and activator of transcription 3. Erhöhtes TSH wiederum induziert die Proliferation von Adipozyten über TSH-Rezeptoren auf Adipozyten. Leptin vermittelt auch Autoimmunität, indem es bevorzugt Effektor-T-Zellen induziert und Regulator-T-Zellen herunterreguliert.
Komplexer Weg zwischen Adipositas und erhöhtem schilddrüsenstimulierendem Hormon sowie Autoimmunität über Leptin
Die Auswirkungen einer subklinischen Hypothyreose oder einer Schilddrüsenautoimmunität bei Patienten mit PCOS sind noch nicht geklärt. In Studien wurde über gestörte Lipidparameter wie den Anstieg von LDL und Triglyceriden bei PCOS-Patientinnen mit subklinischer Hypothyreose berichtet, aber es fehlt an einer Langzeitbeobachtung. Es gibt widersprüchliche Berichte über eine Verschlechterung der Insulinresistenz bei diesen Patienten.