Hvad sker der med skjoldbruskkirtlen ved polycytsitisk ovariesyndrom?
Forekomsten af subklinisk skjoldbruskkirteldysfunktion i den almindelige befolkning er blevet anslået til omkring 10 %, men i de reproduktive år er denne forekomst betydeligt lavere, nemlig 4-6 %. I de seneste år har en række publikationer rapporteret om øget forekomst af skjoldbruskkirtelforstyrrelser hos kvinder med PCOS. Sinha et al. sammenlignede 80 PCOS-patienter med 80 kontrolpersoner og fandt en signifikant højere forekomst af struma (27,5 % vs. 7,5 %) og subklinisk hypothyreose (22,5 % vs. 8,75 %) hos PCOS-patienter sammenlignet med kontrolpersoner. En anden undersøgelse, der blev gennemført hos unge kvinder med PCOS, viste, at prævalensen af subklinisk hypothyreose (defineret som TSH > 4,5 μIU/ml) var 11,3 % (gennemsnitligt TSH-niveau på 6,1 ± 1,2 mIU/L). Der var ingen forskel i de to grupper (med eller uden subklinisk hypothyreose) med hensyn til BMI, taljeomkreds eller Ferriman-Gallwey-score. Low-density lipoproteinkolesterol (LDL-C) viste sig at være signifikant højere i kohorten med subklinisk hypothyreose.
Den patofysiologiske vej, der forbinder disse to lidelser, er endnu ikke blevet klart afgrænset. Den mest indlysende forbindelse er måske den øgede BMI og insulinresistens, der er fælles for begge tilstande. Forøgelse af BMI er en integreret del af PCOS og ses i et stort flertal (54-68 %) af disse tilfælde. Forbindelsen mellem skjoldbruskkirtelfunktioner og fedme er igen interessant og har uklare patofysiologiske mekanismer; der er dog tilstrækkelig dokumentation til at sige, at TSH er højere hos personer med højt BMI. Den foreslåede forbindelse er afbildet i figur 2. Fedme er forbundet med et ændret miljø med en stigning i proinflammatoriske markører og en stigning i insulinresistens. Dette fører via udefinerede mekanismer til nedsat deiodinase-2-aktivitet på hypofyseniveau, hvilket resulterer i relativ T3-mangel og en stigning i TSH-niveauet. En anden vej, der er baseret på leptin, er blevet anset for at kunne forklare denne observation. Øget leptin i forbindelse med fedme er blevet foreslået at virke direkte på hypothalamus, hvilket resulterer i øget TRH-sekretion. Forhøjede TSH-niveauer, med en af disse to veje, virker på adipocytter for at øge deres proliferation. I kulturundersøgelser har TSH vist sig at øge proliferationen af adipocytter samt at øge produktionen af proinflammatoriske markører fra adipocytter, idet det virker på TSH-receptorer, der findes på adipocytter. Muscogiuri et al. undersøgte for nylig 60 euthyroide personer for at finde en korrelation mellem TSH (med i normalområdet) og enten fedtvæv eller insulinresistens. Ved univariat analyse var både adipositet og insulinresistens signifikant forbundet med forhøjet TSH, men efter multivariat regression viste det sig, at visceralt fedtvævsmængde var den eneste prædiktor for TSH (P = 0,01). En anden interessant observation om den TSH-sænkende effekt af metformin er blevet rapporteret i både PCOS- og ikke-PCOS-populationen. Metformin har vist sig at sænke TSH hos personer med klinisk og subklinisk hypothyroidisme, men ikke hos euthyroide personer. Der er dog ikke tilstrækkelig dokumentation for, at denne TSH-sænkende effekt af metformin er formidlet ved at sænke insulinresistensen. En ændring i affiniteten eller i antallet af TSH-receptorer, en stigning i den centrale dopaminerge tone og metformins direkte virkning på TSH-reguleringen er blevet foreslået som mulige forklaringer.
Hypotese, der forbinder adipositas og forhøjet skjoldbruskkirtelstimulerende hormon
Faldgruben ved denne vej er, at den ikke kan forklare den øgede forekomst af autoimmunitet i skjoldbruskkirtlen hos patienter med PCOS. Skjoldbruskkirtel autoimmunitet er øget hos patienter med PCOS. Kvinder med PCOS har højere niveauer af skjoldbruskkirtelantistoffer, større skjoldbruskkirtelvolumener, og deres skjoldbruskkirtler er mere hypoekkogene (kompatible med thyreoiditis) sammenlignet med kontroller. Thyroid peroxidase (TPO)-antistoffer har vist sig at være til stede hos 27 % af patienterne sammenlignet med 8 % hos kontrollerne.
Har vi derfor ret, når vi siger, at kvinder med PCOS er mere disponerede for autoimmune sygdomme? Der synes at være et vist teoretisk grundlag for denne påstand. PCOS er kendt for at være en hyperøstrogen tilstand. Hyperøstrogenisme er blevet foreslået som en forklaring på forekomsten af flere autoimmune sygdomme hos kvinder sammenlignet med mænd. Østrogenreceptorer har en proliferativ virkning på B-lymfocytter, og østrogenreceptorer er også til stede på T-celler samt makrofager.
Der er faktisk nogle rapporter om øget autoimmunitet hos PCOS-patienter også over for andre organer end skjoldbruskkirtlen. Positive antiovarianske antistoffer for mindst én isotype (IgG – 27%, IgA – 3%, IgM – 27%) var til stede hos 15 (44%) ud af 34 af PCOS-kvinderne. I en anden undersøgelse, hvor 109 kvinder med PCOS blev sammenlignet med 109 aldersmatchede raske kontrolpersoner, havde kvinder med PCOS signifikant forhøjede serumniveauer af antihiston- og anti-dobbeltstrengede desoxyribonukleinsyreantistoffer, mens serumniveauerne af antinukleære antistoffer (ANA’er) og antinucleo some antistoffer var ens. En nyere undersøgelse har rapporteret ANA-positivitet hos 8,6 % af PCOS-patienterne, mens ingen i kontrolgruppen var positive. Der er også blevet rapporteret om forhøjede niveauer af glat muskelantistoffer. Når man tager disse data i betragtning og også de mange rapporter om øget autoimmunitet i skjoldbruskkirtlen, kan den øgede forekomst af autoimmunitet i skjoldbruskkirtlen ikke længere ignoreres eller afvises. Indtil videre er den patofysiologiske forklaring på dette fænomen uklar. Der synes at være et komplekst samspil mellem PCOS, adipositas, skjoldbruskkirteldysfunktion og autoimmunitet, som virker til at frembringe forskellige kliniske billeder, der alle tilhører forskellige dele af et bredt spektrum. Det relative bidrag fra hvert enkelt aspekt til udbredelsen af andre faktorer samt kausalitetsretningen er langt fra sikkert. En forbindelse i flere retninger synes indtil videre at være den bedste forklaring.
Dette forhold er blevet yderligere kompliceret af rapporter om sammenhængen mellem autoimmunitet og adipositas. I UK Medical Research Council 1946 British Birth Cohort-undersøgelsen fra 1946 var positive anti-TPO-antistoffer blandt kvinder i en alder af 60-64 år positivt forbundet med kropsvægt i barndommen, overvægt i barndommen, BMI i voksenalderen samt vægtøgning i barndommen mellem 0 og 14 år. Der er blevet foreslået en interessant forklaring via leptinvejen, men den skal belyses yderligere . Øget leptin som følge af øget adipositas øger TRH-sekretionen fra hypothalamus via Janus-aktiverende kinase-2/signal transducer and activator of transcription 3 factor. Øget TSH inducerer igen proliferation af adipocytter via TSH-receptorer på adipocytter. Leptin medierer også autoimmunitet ved fortrinsvis at inducere effektor-T-celler og nedregulere regulatoriske T-celler.
Kompleks vej, der forbinder adipositas med forhøjet skjoldbruskkirtelstimulerende hormon samt autoimmunitet via leptin
Implikationer af subklinisk hypothyroidisme eller autoimmunitet i skjoldbruskkirtlen hos patienter med PCOS er stadig et arbejde i gang. Undersøgelser har rapporteret om forstyrrede lipidparametre som stigning i LDL og triglycerider hos PCOS-patienter med subklinisk hypothyreose, men der mangler langtidsopfølgning. Der er modstridende rapporter om forværring af insulinresistens hos disse patienter.