WHAT HAPPENS TO THYROID IN POLYCYSTIC OVARY SYNDROME?
Powszechność subklinicznych zaburzeń czynności tarczycy w populacji ogólnej oszacowano na około 10%, jednak w okresie rozrodczym częstość ta jest znacząco niska i wynosi 4-6%. W ostatnich latach w wielu publikacjach opisywano zwiększoną częstość występowania zaburzeń czynności tarczycy u kobiet z PCOS. Sinha i wsp. porównali 80 kobiet z PCOS z 80 kobietami z grupy kontrolnej i stwierdzili istotnie częstsze występowanie wola (27,5% vs. 7,5%) i subklinicznej niedoczynności tarczycy (22,5% vs. 8,75%) u pacjentek z PCOS w porównaniu z grupą kontrolną. W innym badaniu przeprowadzonym u młodych kobiet z PCOS częstość występowania subklinicznej niedoczynności tarczycy (definiowanej jako TSH > 4,5 μIU/ml) wyniosła 11,3% (średni poziom TSH 6,1 ± 1,2 mIU/L). Nie stwierdzono różnic w obu grupach (z subkliniczną i bez subklinicznej niedoczynności tarczycy) w zakresie BMI, obwodu talii i skali Ferrimana-Gallweya. Cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości (LDL-C) był istotnie wyższy w kohorcie z subkliniczną niedoczynnością tarczycy.
Ścieżka patofizjologiczna łącząca te dwa zaburzenia nie została wyraźnie określona od teraz. Najbardziej oczywiste połączenie, być może, jest zwiększenie BMI i oporność na insulinę wspólne dla obu warunków. Wzrost BMI jest integralną częścią PCOS i jest obserwowany w znacznej większości (54-68%) tych przypadków. Związek między funkcjami tarczycy a otyłością jest ponownie interesujący, z niejasnymi mechanizmami patofizjologicznymi; istnieją jednak wystarczające dowody, aby stwierdzić, że TSH jest wyższe u osób z wysokim BMI. Proponowany związek został przedstawiony na rycinie 2. Otyłość wiąże się ze zmienionym środowiskiem, w którym dochodzi do wzrostu markerów prozapalnych i nasilenia insulinooporności. To, poprzez niezdefiniowane mechanizmy, prowadzi do zmniejszenia aktywności dejodynazy-2 na poziomie przysadki mózgowej, co skutkuje względnym niedoborem T3 i wzrostem stężenia TSH. Hipotezą tłumaczącą tę obserwację jest inna ścieżka, oparta na leptynie. Uważa się, że zwiększone stężenie leptyny w otyłości działa bezpośrednio na podwzgórze, powodując zwiększone wydzielanie TRH. Podwyższony poziom TSH, w którymkolwiek z tych dwóch szlaków, działa na adipocyty, zwiększając ich proliferację. W badaniach hodowlanych wykazano, że TSH zwiększa proliferację adipocytów, jak również zwiększa produkcję markerów prozapalnych z adipocytów, działając na receptory TSH obecne na adipocytach. Muscogiuri i wsp. badali ostatnio 60 osób z eutyreozą w celu znalezienia korelacji TSH (w normie) z tkanką tłuszczową lub insulinoopornością. W analizie jednoczynnikowej zarówno otyłość, jak i insulinooporność były istotnie związane z podwyższonym TSH, ale po regresji wieloczynnikowej okazało się, że objętość trzewnej tkanki tłuszczowej jest jedynym predyktorem TSH (P = 0,01). Kolejna interesująca obserwacja dotycząca obniżającego TSH działania metforminy została przedstawiona zarówno w populacji osób z PCOS, jak i bez PCOS. Wykazano, że metformina obniża TSH u osób z kliniczną i subkliniczną niedoczynnością tarczycy, ale nie u osób z eutyreozą. Nie ma jednak wystarczających dowodów na to, że obniżające TSH działanie metforminy wynika z obniżenia insulinooporności. Jako potencjalne wyjaśnienie zaproponowano zmianę powinowactwa lub liczby receptorów TSH, zwiększenie ośrodkowego napięcia dopaminergicznego oraz bezpośredni wpływ metforminy na regulację TSH.
Hipoteza łącząca otyłość i podwyższone stężenie hormonu stymulującego tarczycę
Pułapką tej ścieżki jest to, że nie wyjaśnia ona zwiększonej częstości występowania autoimmunizacji tarczycy u pacjentów z PCOS. Autoimmunizacja tarczycy jest zwiększona u pacjentów z PCOS. Kobiety z PCOS mają wyższe poziomy przeciwciał tarczycowych, większe objętości tarczycy, a ich tarczyce są bardziej hipoechogeniczne (zgodne z zapaleniem tarczycy) w porównaniu z kontrolami. Wykazano, że przeciwciała peroksydazy tarczycowej (TPO) są obecne u 27% pacjentów w porównaniu do 8% w grupie kontrolnej.
Czy mamy rację mówiąc, że kobiety z PCOS są bardziej predysponowane do chorób autoimmunologicznych? Wydaje się, że istnieją pewne teoretyczne podstawy dla tego stwierdzenia. PCOS jest znany jako stan hiperestrogeniczny. Hiperestrogenizm został zaproponowany jako jedno z wyjaśnień występowania zwiększonej liczby chorób autoimmunologicznych u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Receptory estrogenowe mają działanie proliferacyjne na limfocyty B, a receptory estrogenowe są również obecne na limfocytach T oraz makrofagach.
W rzeczywistości istnieją pewne doniesienia o zwiększonej autoimmunizacji u pacjentów z PCOS w kierunku narządów innych niż tarczyca. Dodatnie przeciwciała przeciw jajnikom dla co najmniej jednego izotypu (IgG – 27%, IgA – 3%, IgM – 27%) były obecne u 15 (44%) z 34 kobiet z PCOS. W innym badaniu porównującym 109 kobiet z PCOS i 109 zdrowych osób z grupy kontrolnej dobranych pod względem wieku, kobiety z PCOS miały znacznie podwyższone poziomy przeciwciał antyhistonowych i przeciw dwuniciowemu kwasowi dezoksyrybonukleinowemu w surowicy, podczas gdy poziomy przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) i przeciwciał przeciwjądrowych były podobne. W nowszych badaniach wykazano dodatni wynik ANA u 8,6% pacjentek z PCOS, podczas gdy w grupie kontrolnej nie stwierdzono dodatniego wyniku u żadnej z nich. Odnotowano również podwyższony poziom przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim. Mając na uwadze powyższe dane, a także liczne doniesienia o zwiększonej autoimmunizacji tarczycy, nie można już ignorować i obalać zwiększonej częstości jej występowania. Jak dotąd, patofizjologiczne wyjaśnienie tego zjawiska jest niejasne. Wydaje się, że istnieje złożona interakcja między PCOS, otyłością, dysfunkcją tarczycy i autoimmunizacją, która prowadzi do powstania różnych obrazów klinicznych, z których każdy należy do innej części szerokiego spektrum. Względny wkład każdego aspektu, do propagacji innych czynników, jak również kierunek przyczynowości, jest daleki od pewności. Wielokierunkowe połączenie wydaje się być najlepszym wyjaśnieniem, jak of now.
Ten związek został dodatkowo skomplikowany przez raport powiązania między autoimmunologią i otyłością. W badaniu UK Medical Research Council 1946 British Birth Cohort, pozytywne przeciwciała anty-TPO wśród kobiet w wieku 60-64 lat były pozytywnie związane z masą ciała w dzieciństwie, nadwagą w dzieciństwie, dorosłym BMI, jak również przyrostem masy ciała w dzieciństwie między 0 a 14 rokiem życia. Interesujące wyjaśnienie zostało zaproponowane poprzez szlak leptynowy, ale wymaga dalszego wyjaśnienia. Zwiększona leptyna, jako wynik zwiększonej otyłości, zwiększa wydzielanie TRH z podwzgórza poprzez czynnik Janus activating kinase-2/signal transducer and activator of transcription 3. Zwiększone TSH ponownie indukuje proliferację adipocytów poprzez receptory TSH na adipocytach. Leptyna pośredniczy również w autoimmunologii poprzez preferencyjne indukowanie efektorowych komórek T i obniżanie regulacji regulatorowych komórek T.
Kompleksowa ścieżka łącząca otyłość z podwyższonym poziomem hormonu stymulującego tarczycę oraz autoimmunizacją, poprzez leptynę
Implications of subclinical hypothyroidism or thyroid autoimmunity in patients with PCOS are still work in progress. Badania wykazały zmiany parametrów lipidowych, takie jak wzrost LDL i triglicerydów u pacjentek z PCOS z subkliniczną niedoczynnością tarczycy, ale brakuje długoterminowej obserwacji. Istnieją sprzeczne doniesienia na temat pogorszenia insulinooporności u tych pacjentek.