FarmakodynamikEdit
Fenelzin är en icke-selektiv och irreversibel hämmare av enzymet monoaminoxidas (MAO). Det hämmar båda de respektive isoformerna av MAO, MAO-A och MAO-B, och gör det nästan lika mycket, med en liten preferens för den förstnämnda. Genom att hämma MAO förhindrar fenelzin nedbrytningen av de monoaminerade neurotransmittorerna serotonin, melatonin, noradrenalin, adrenalin och dopamin samt spåraminerade neuromodulatorer som fenetylamin, tyramin, oktopamin och tryptamin. Detta leder till en ökning av de extracellulära koncentrationerna av dessa neurokemikalier och därmed till en förändring av neurokemi och neurotransmission. Denna verkan anses vara den primära mediatorn i fenelzins terapeutiska fördelar.
Fenelzin och dess metaboliter hämmar också minst två andra enzymer i mindre utsträckning, varav alanintransaminas (ALA-T) och γ-aminosmörsyratransaminas (GABA-T), varav den sistnämnda inte orsakas av fenelzin i sig, utan av en fenelinmetabolit fenyletylidenehydrazin (PEH). Genom att hämma ALA-T och GABA-T orsakar fenelzin en ökning av alanin- och GABA-nivåerna i hjärnan och kroppen. GABA är den viktigaste hämmande neurotransmittorn i däggdjurens centrala nervsystem och är mycket viktig för normal dämpning av ångest, stress och depression. Fenelzins verkan för att öka GABA-koncentrationerna kan i hög grad bidra till dess antidepressiva och framför allt anxiolytiska/antipaniska egenskaper, varav de sistnämnda har ansetts överlägsna dem hos andra antidepressiva medel. När det gäller ALA-T-hämning, även om konsekvenserna av att inaktivera detta enzym för närvarande inte är väl kända, finns det vissa tecken som tyder på att det är denna verkan hos hydrazinerna (inklusive fenelzin) som kan vara ansvarig för den tillfälliga förekomsten av hepatit och leversvikt.
Fenelzin har också visat sig metabolisera till fenetylamin (PEA). PEA fungerar som ett frisättande medel för noradrenalin och dopamin, och detta sker på samma sätt som amfetamin (mycket likartad struktur) genom att det tas upp i vesiklar och tränger undan och orsakar frisättning av dessa monoaminer (dock med markant annorlunda farmakokinetik såsom en mycket kortare verkningstid). Även om detta verkligen är samma mekanism som en del (men inte alla) av amfetaminets effekter beror på, är detta inte en så ovanlig egenskap bland fenetylaminer i allmänhet, av vilka många inte har psykoaktiva egenskaper som är jämförbara med amfetamin. Amfetamin skiljer sig åt genom att det med hög affinitet binder sig till återupptagspumparna för dopamin, noradrenalin och serotonin, vilket fenetylamin och besläktade molekyler också kan göra i viss utsträckning, men med mycket mindre styrka, så att det i princip är obetydligt i jämförelse. Och, ofta metaboliseras den för snabbt eller har inte den löslighet som gör att den kan ha en psykostimulerande effekt hos människor. Påståenden om att amfetamin och fenetylamin har jämförbara eller ungefär likartade effekter som psykostimulerande medel, t.ex. amfetamin, när de administreras är felaktigt tolkade. Fenetylamin har inga uppenbara, lätt urskiljbara och tillförlitligt framkallade effekter när det administreras till människor. Fenelzins ökning av PEA-nivåerna kan i viss mån bidra ytterligare till dess övergripande antidepressiva effekter. Dessutom är fenetylamin ett substrat för MAO-B, och behandling med MAOIs som hämmar MAO-B, såsom fenelzin, har visat sig konsekvent och signifikant höja dess koncentrationer.
Fenelzin kräver vanligen sex till åtta veckors behandling, och en minimidos på 60 mg/dag, för att uppnå terapeutiska effekter. Orsaken till fördröjningen av den terapeutiska effekten är inte helt klarlagd, men den tros bero på många faktorer, bland annat att man uppnår steady-state-nivåer av MAO-hämning och de därav följande anpassningarna av de genomsnittliga nivåerna av neurotransmittorer, möjligheten till nödvändig desensibilisering av autoreceptorer som normalt hämmar frisättningen av neurotransmittorer som serotonin och dopamin, samt även uppreglering av enzymer som serotonin-N-acetyltransferas. Typiskt sett är ett terapeutiskt svar på MAOIs förknippat med en hämning av minst 80-85% av monoaminoxidasaktiviteten.
FarmakokinetikRedigera
Fenelzin administreras oralt i form av fenelsulfat och absorberas snabbt från mag-tarmkanalen. Tid till högsta plasmakoncentration är 43 minuter och halveringstiden är 11,6 timmar. Till skillnad från de flesta andra läkemedel inaktiverar fenelzin MAO på ett irreversibelt sätt och som ett resultat av detta behöver det inte nödvändigtvis finnas i blodet hela tiden för att dess effekter ska bestå. På grund av detta, när behandlingen med fenelzin upphör, avtar dess effekter vanligtvis inte riktigt förrän kroppen fyller på sina enzymförråd, en process som kan ta så lång tid som 2-3 veckor.
Fenelzin metaboliseras främst i levern och dess metaboliter utsöndras i urinen. Oxidation är den primära rutinen för metabolismen och de viktigaste metaboliterna är fenylättiksyra och parahydroxifenylättiksyra, som återfinns som cirka 73 % av den utsöndrade dosen fenelzin i urinen under loppet av 96 timmar efter engångsdoser. Acetylering till N2-acetylfenelzin är en mindre viktig väg. Fenelzin kan också interagera med cytokrom P450-enzymer och inaktivera dessa enzymer genom bildning av ett hemaddukt. Två andra mindre metaboliter av fenelzin, som nämns ovan, är fenyletylidenhydrazin och fenetylamin.