FarmakodynamikaEdit
Fenelzyna jest nieselektywnym i nieodwracalnym inhibitorem enzymu monoaminooksydazy (MAO). Hamuje obie odpowiednie izoformy MAO, MAO-A i MAO-B, i czyni to w prawie równym stopniu, z niewielką preferencją dla pierwszej z nich. Hamując MAO, fenelzyna zapobiega rozkładowi neuroprzekaźników monoaminowych: serotoniny, melatoniny, noradrenaliny, epinefryny i dopaminy, a także neuromodulatorów amin śladowych, takich jak fenyloamina, tyramina, oktopamina i tryptamina. Prowadzi to do wzrostu zewnątrzkomórkowego stężenia tych neurochemikaliów, a tym samym do zmian w neurochemii i neurotransmisji. Działanie to uważa się za główny czynnik pośredniczący w korzyściach terapeutycznych fenelzyny.
Fenelzyna i jej metabolity hamują również w mniejszym stopniu co najmniej dwa inne enzymy, z których najważniejsze to transaminaza alaninowa (ALA-T) i transaminaza kwasu γ-aminomasłowego (GABA-T), z których ten ostatni nie jest spowodowany przez samą fenelzynę, ale przez metabolit fenelzyny – fenyloetyloidenehydrazynę (PEH). Poprzez hamowanie ALA-T i GABA-T, fenelzyna powoduje wzrost poziomu alaniny i GABA w mózgu i organizmie. GABA jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym ssaków i jest bardzo ważny dla normalnego tłumienia lęku, stresu i depresji. Działanie fenelzyny polegające na zwiększaniu stężenia GABA może w znacznym stopniu przyczyniać się do jej działania przeciwdepresyjnego, a zwłaszcza właściwości anksjolitycznych/antypanicznych, z których te ostatnie są uważane za lepsze od innych leków przeciwdepresyjnych. Jeśli chodzi o hamowanie ALA-T, chociaż konsekwencje wyłączenia tego enzymu nie są obecnie dobrze poznane, istnieją pewne dowody sugerujące, że to właśnie to działanie hydrazyny (w tym fenelzyny) może być odpowiedzialne za sporadyczne występowanie zapalenia wątroby i niewydolności wątroby.
Wykazano również, że fenelzyna metabolizuje się do fenyloaminy (PEA). PEA działa jako czynnik uwalniający noradrenalinę i dopaminę, a dzieje się to w taki sam sposób, jak w przypadku amfetaminy (bardzo podobnej w strukturze), poprzez wchłanianie do pęcherzyków i wypieranie oraz powodowanie uwalniania tych monoamin (choć z wyraźnie odmienną farmakokinetyką, taką jak znacznie krótszy czas działania). Chociaż jest to rzeczywiście ten sam mechanizm, któremu można przypisać niektóre (ale nie wszystkie) skutki działania amfetaminy, nie jest to wcale taka rzadka właściwość wśród fenetyloamin w ogóle, z których wiele nie ma właściwości psychoaktywnych porównywalnych z amfetaminą. Amfetamina różni się tym, że wiąże się z wysokim powinowactwem do pomp wychwytu zwrotnego dopaminy, noradrenaliny i serotoniny, które fenetyloamina i związane z nią cząsteczki mogą również w pewnym stopniu, ale z dużo mniejszą siłą, tak, że jest to w zasadzie nieistotne w porównaniu. I, często jest metabolizowana zbyt szybko lub nie ma rozpuszczalności, aby umożliwić jej działanie psychostymulujące u ludzi. Twierdzenia, że amfetamina i fenyloamina mają po podaniu porównywalne lub w przybliżeniu podobne działanie do środków psychostymulujących, takich jak amfetamina, są błędne. Fenyloamina nie ma żadnych oczywistych, łatwo dostrzegalnych, dających się wiarygodnie wywołać skutków, gdy jest podawana ludziom. Zwiększenie poziomu PEA przez fenelzynę może w pewnym stopniu przyczynić się do jej ogólnego działania przeciwdepresyjnego. Ponadto, fenyloamina jest substratem dla MAO-B, a leczenie MAOI, które hamują MAO-B, takie jak fenelzyna, wykazały konsekwentnie i znacząco podnieść jego stężenia.
Fenelzyna zwykle wymaga sześciu do ośmiu tygodni leczenia i minimalnej dawki 60 mg/dobę, aby osiągnąć efekty terapeutyczne. Przyczyna opóźnienia efektu terapeutycznego nie jest w pełni zrozumiała, ale uważa się, że wynika ona z wielu czynników, w tym z osiągnięcia stanu stacjonarnego poziomu hamowania MAO i wynikających z tego adaptacji w średnich poziomach neuroprzekaźników, możliwości koniecznej desensytyzacji autoreceptorów, które normalnie hamują uwalnianie neuroprzekaźników, takich jak serotonina i dopamina, a także z upregulacji enzymów, takich jak N-acetylotransferaza serotoniny. Zazwyczaj odpowiedź terapeutyczna na MAOI jest związana z zahamowaniem co najmniej 80-85% aktywności monoaminooksydazy.
FarmakokinetykaEdit
Fenelzyna jest podawana doustnie w postaci siarczanu fenelzyny i jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Czas do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu wynosi 43 minuty, a okres półtrwania 11,6 godziny. W przeciwieństwie do większości innych leków, fenelzyna nieodwracalnie dezaktywuje MAO, w związku z czym nie musi być stale obecna we krwi, aby jej działanie było trwałe. Z tego powodu, po zaprzestaniu leczenia fenelzyną, jej działanie zazwyczaj nie ulega zużyciu, dopóki organizm nie uzupełni zapasów enzymów, a proces ten może trwać nawet 2-3 tygodnie.
Fenelzyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, a jej metabolity są wydalane z moczem. Utlenianie jest podstawową rutyną metabolizmu, a głównymi metabolitami są kwas fenylooctowy i kwas parahydroksyfenylooctowy, odzyskiwane jako około 73% wydalanej dawki fenelzyny w moczu w ciągu 96 godzin po podaniu pojedynczej dawki. Acetylacja do N2-acetylofenelzyny jest szlakiem mniej istotnym. Fenelzyna może również wchodzić w interakcje z enzymami cytochromu P450, unieczynniając te enzymy poprzez tworzenie adduktu hemowego. Dwa inne niewielkie metabolity fenelzyny, jak wspomniano powyżej, obejmują fenyloetyloidenehydrazynę i fenyloetyloaminę.
.