FarmacodinamicaModifica
Fenelzina è un inibitore non selettivo e irreversibile dell’enzima monoamino ossidasi (MAO). Inibisce entrambe le rispettive isoforme di MAO, MAO-A e MAO-B, e lo fa quasi allo stesso modo, con una leggera preferenza per la prima. Inibendo le MAO, la fenelzina impedisce la degradazione dei neurotrasmettitori monoaminici serotonina, melatonina, noradrenalina, epinefrina e dopamina, così come i neuromodulatori aminici in tracce come fenetilamina, tiramina, octopamina e triptamina. Questo porta a un aumento delle concentrazioni extracellulari di queste sostanze neurochimiche e quindi a un’alterazione della neurochimica e della neurotrasmissione. Si pensa che questa azione sia il principale mediatore dei benefici terapeutici della fenelzina.
La fenelzina e i suoi metaboliti inibiscono anche almeno altri due enzimi in misura minore, di cui l’alanina transaminasi (ALA-T) e la transaminasi dell’acido γ-aminobutirrico (GABA-T), quest’ultima non è causata dalla fenelzina stessa, ma da un metabolita della fenelzina, la feniletilideneidrazina (PEH). Inibendo ALA-T e GABA-T, la fenelzina causa un aumento dei livelli di alanina e GABA nel cervello e nel corpo. GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio nel sistema nervoso centrale dei mammiferi, ed è molto importante per la normale soppressione di ansia, stress e depressione. L’azione della fenelzina nell’aumentare le concentrazioni di GABA può contribuire significativamente alle sue proprietà antidepressive e soprattutto ansiolitiche/antipaniche, queste ultime delle quali sono state considerate superiori a quelle di altri antidepressivi. Per quanto riguarda l’inibizione dell’ALA-T, anche se le conseguenze della disabilitazione di questo enzima non sono attualmente ben comprese, ci sono alcune prove che suggeriscono che è questa azione delle idrazine (compresa la fenelzina) che può essere responsabile dell’incidenza occasionale di epatite e insufficienza epatica.
Fenelzina ha anche dimostrato di metabolizzare in fenetilamina (PEA). La PEA agisce come agente di rilascio di norepinefrina e dopamina, e questo avviene nello stesso modo dell’anfetamina (molto simile nella struttura) venendo assorbita nelle vescicole, e spostando, e causando il rilascio di quelle monoamine (anche se con una farmacocinetica marcatamente diversa come una durata d’azione molto più breve). Anche se questo è effettivamente lo stesso meccanismo a cui sono attribuibili alcuni (ma non tutti) gli effetti dell’anfetamina, questa non è una proprietà così rara tra le fenetilamine in generale, molte delle quali non hanno proprietà psicoattive paragonabili all’anfetamina. L’anfetamina è diversa in quanto si lega con alta affinità alle pompe di ricaptazione di dopamina, noradrenalina e serotonina, cosa che la fenetilamina e le molecole affini possono anche in una certa misura, ma con molta meno potenza, tale da essere sostanzialmente insignificante in confronto. E, spesso, essendo metabolizzata troppo rapidamente o non avendo la solubilità per permetterle di avere un effetto psicostimolante nell’uomo. Le affermazioni che l’anfetamina e la fenetilamina hanno effetti paragonabili o approssimativamente simili a quelli di psicostimolanti come l’anfetamina quando vengono somministrate sono mal interpretate. La fenetilamina non ha alcun effetto ovvio, facilmente distinguibile e indotto in modo affidabile quando viene somministrata all’uomo. L’aumento dei livelli di PEA da parte della fenelzina può contribuire ulteriormente ai suoi effetti antidepressivi complessivi in una certa misura. Inoltre, la fenetilamina è un substrato per la MAO-B, e il trattamento con IMAO che inibiscono la MAO-B come la fenelzina ha dimostrato di elevare in modo consistente e significativo le sue concentrazioni.
La fenelzina richiede solitamente da sei a otto settimane di trattamento, e una dose minima di 60 mg/giorno, per ottenere effetti terapeutici. La ragione del ritardo nell’effetto terapeutico non è pienamente compresa, ma si ritiene che sia dovuta a molti fattori, tra cui il raggiungimento di livelli stazionari di inibizione delle MAO e i conseguenti adattamenti nei livelli medi di neurotrasmettitori, la possibilità di una necessaria desensibilizzazione degli autorecettori che normalmente inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori come la serotonina e la dopamina, e anche l’upregulation di enzimi come la serotonina N-acetiltransferasi. Tipicamente, una risposta terapeutica agli IMAO è associata a un’inibizione di almeno l’80-85% dell’attività della monoamino ossidasi.
FarmacocineticaModifica
Fenelzina viene somministrata per via orale sotto forma di fenelzina solfato ed è rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Il tempo di picco della concentrazione plasmatica è di 43 minuti e l’emivita è di 11,6 ore. A differenza della maggior parte degli altri farmaci, la fenelzina disattiva irreversibilmente le MAO e, di conseguenza, non deve necessariamente essere presente nel sangue in ogni momento perché i suoi effetti siano sostenuti. Per questo motivo, quando il trattamento con fenelzina viene interrotto, i suoi effetti in genere non si esauriscono fino a quando il corpo non ricostituisce le sue scorte enzimatiche, un processo che può durare fino a 2-3 settimane.
La fenelzina viene metabolizzata principalmente nel fegato e i suoi metaboliti vengono escreti nelle urine. L’ossidazione è la routine primaria del metabolismo, e i principali metaboliti sono l’acido fenilacetico e l’acido paraidrossifenilacetico, recuperati come circa il 73% della dose escreta di fenelzina nelle urine nel corso di 96 ore dopo dosi singole. L’acetilazione a N2-acetilfenelzina è una via minore. La fenelzina può anche interagire con gli enzimi del citocromo P450, inattivando questi enzimi attraverso la formazione di un addotto eme. Altri due metaboliti minori della fenelzina, come menzionato sopra, includono la feniletilideneidrazina e la fenetilamina.