PharmakodynamikEdit
Phenelzin ist ein nicht-selektiver und irreversibler Inhibitor des Enzyms Monoaminoxidase (MAO). Es hemmt beide Isoformen von MAO, MAO-A und MAO-B, und zwar fast gleich stark, mit leichter Bevorzugung der ersteren. Durch die Hemmung von MAO verhindert Phenelzin den Abbau der Monoamin-Neurotransmitter Serotonin, Melatonin, Noradrenalin, Epinephrin und Dopamin sowie der Aminspuren-Neuromodulatoren wie Phenethylamin, Tyramin, Octopamin und Tryptamin. Dies führt zu einem Anstieg der extrazellulären Konzentrationen dieser Neurochemikalien und damit zu einer Veränderung der Neurochemie und Neurotransmission. Man geht davon aus, dass diese Wirkung der Hauptvermittler des therapeutischen Nutzens von Phenelzin ist.
Phenelzin und seine Metaboliten hemmen in geringerem Maße auch mindestens zwei andere Enzyme, nämlich die Alanin-Transaminase (ALA-T) und die γ-Aminobuttersäure-Transaminase (GABA-T), wobei letztere nicht durch Phenelzin selbst, sondern durch einen Phenelzin-Metaboliten, Phenylethylidenhydrazin (PEH), verursacht wird. Durch die Hemmung von ALA-T und GABA-T bewirkt Phenelzin einen Anstieg des Alanin- und GABA-Spiegels im Gehirn und im Körper. GABA ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im zentralen Nervensystem von Säugetieren und ist sehr wichtig für die normale Unterdrückung von Angst, Stress und Depression. Die Wirkung von Phenelzin bei der Erhöhung der GABA-Konzentration kann wesentlich zu seinen antidepressiven und vor allem anxiolytischen/antipanischen Eigenschaften beitragen, wobei die letzteren als besser als die anderer Antidepressiva angesehen werden. Was die Hemmung von ALA-T anbelangt, so sind die Folgen der Deaktivierung dieses Enzyms zwar noch nicht genau bekannt, es gibt jedoch einige Hinweise darauf, dass diese Wirkung der Hydrazine (einschließlich Phenelzin) für das gelegentliche Auftreten von Hepatitis und Leberversagen verantwortlich sein könnte.
Phenelzin wird nachweislich auch zu Phenethylamin (PEA) metabolisiert. PEA wirkt als Freisetzer von Noradrenalin und Dopamin, und zwar auf die gleiche Weise wie Amphetamin (das eine sehr ähnliche Struktur aufweist), indem es in die Vesikel aufgenommen wird und diese Monoamine verdrängt und freisetzt (allerdings mit einer deutlich anderen Pharmakokinetik und einer viel kürzeren Wirkungsdauer). Obwohl dies derselbe Mechanismus ist, auf den einige (aber nicht alle) Wirkungen von Amphetamin zurückzuführen sind, ist dies keine ungewöhnliche Eigenschaft von Phenethylaminen im Allgemeinen, von denen viele keine mit Amphetamin vergleichbaren psychoaktiven Eigenschaften haben. Amphetamin unterscheidet sich insofern, als es mit hoher Affinität an die Wiederaufnahmepumpen von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin bindet, was Phenethylamin und verwandte Moleküle bis zu einem gewissen Grad auch können, allerdings mit weitaus geringerer Potenz, so dass es im Vergleich dazu im Grunde unbedeutend ist. Außerdem werden sie oft zu schnell verstoffwechselt oder sind nicht so gut löslich, dass sie beim Menschen eine psychostimulierende Wirkung entfalten können. Die Behauptung, Amphetamin und Phenethylamin hätten bei Verabreichung vergleichbare oder annähernd ähnliche Wirkungen wie Psychostimulanzien wie Amphetamin, ist falsch. Phenethylamin hat keine offensichtlichen, leicht erkennbaren, zuverlässig hervorgerufenen Wirkungen, wenn es dem Menschen verabreicht wird. Die Erhöhung des PEA-Spiegels durch Phenelzin kann bis zu einem gewissen Grad zu seiner antidepressiven Gesamtwirkung beitragen. Darüber hinaus ist Phenethylamin ein Substrat für MAO-B, und es hat sich gezeigt, dass die Behandlung mit MAOIs, die MAO-B hemmen, wie z. B. Phenelzin, die Konzentrationen von Phenethylamin beständig und signifikant erhöht.
Phenelzin erfordert in der Regel eine sechs- bis achtwöchige Behandlung und eine Mindestdosis von 60 mg/Tag, um therapeutische Wirkungen zu erzielen. Der Grund für die Verzögerung der therapeutischen Wirkung ist nicht vollständig geklärt, aber es wird angenommen, dass sie auf viele Faktoren zurückzuführen ist, einschließlich des Erreichens von Steady-State-Werten der MAO-Hemmung und der sich daraus ergebenden Anpassungen der durchschnittlichen Neurotransmitterwerte, der Möglichkeit einer notwendigen Desensibilisierung von Autorezeptoren, die normalerweise die Freisetzung von Neurotransmittern wie Serotonin und Dopamin hemmen, und auch der Hochregulierung von Enzymen wie der Serotonin-N-Acetyltransferase. Normalerweise ist ein therapeutisches Ansprechen auf MAOIs mit einer Hemmung von mindestens 80-85% der Monoaminoxidase-Aktivität verbunden.
PharmakokinetikBearbeiten
Phenelzin wird oral in Form von Phenelzinsulfat verabreicht und wird schnell aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beträgt 43 Minuten und die Halbwertszeit 11,6 Stunden. Im Gegensatz zu den meisten anderen Medikamenten deaktiviert Phenelzin irreversibel die MAO, so dass es nicht unbedingt ständig im Blut vorhanden sein muss, um seine Wirkung zu entfalten. Aus diesem Grund lässt die Wirkung von Phenelzin nach Beendigung der Behandlung in der Regel erst dann nach, wenn der Körper seine Enzymspeicher wieder auffüllt, ein Prozess, der bis zu 2-3 Wochen dauern kann.
Phenelzin wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt und seine Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden. Die wichtigsten Metaboliten sind Phenylessigsäure und Parahydroxyphenylessigsäure, die im Laufe von 96 Stunden nach einer Einzeldosis zu etwa 73 % der ausgeschiedenen Phenelzindosis im Urin wiedergefunden werden. Die Acetylierung zu N2-Acetylphenelzin ist ein untergeordneter Weg. Phenelzin kann auch mit Cytochrom-P450-Enzymen interagieren und diese Enzyme durch Bildung eines Häm-Addukts inaktivieren. Zwei weitere kleinere Metaboliten von Phenelzin sind, wie oben erwähnt, Phenylethylidenhydrazin und Phenethylamin.