FarmakodynamiikkaEdit
Fenelsiini on monoamiinioksidaasientsyymin (MAO) epäselektiivinen ja palautumaton estäjä. Se estää MAO:n molempia isomuotoja, MAO-A:ta ja MAO-B:tä, ja se tekee sen lähes yhtä paljon, mutta hieman mieluummin ensin mainittua. Estämällä MAO:ta feneltsiini estää monoamiinivälittäjäaineiden serotoniinin, melatoniinin, noradrenaliinin, epinefriinin ja dopamiinin sekä hivenamiinien, kuten fenetyyliamiinin, tyramiinin, oktopamiinin ja tryptamiinin, hajoamisen. Tämä johtaa näiden neurokemikaalien solunulkoisten pitoisuuksien kasvuun ja siten neurokemian ja neurotransmission muuttumiseen. Tämän vaikutuksen uskotaan olevan fenelsiinin terapeuttisten hyötyjen ensisijainen välittäjä.
Fenelsiini ja sen aineenvaihduntatuotteet estävät vähäisemmässä määrin myös ainakin kahta muuta entsyymiä, joista alaniinitransaminaasi (ALA-T) ja γ-aminovoihappotransaminaasi (GABA-T), joista jälkimmäinen ei johdu fenelsiinistä itsestään vaan fenelsiinin aineenvaihduntatuotteesta fenyylietyylideenihydratsiinista (PEH). Estämällä ALA-T:tä ja GABA-T:tä feneltsiini aiheuttaa alaniini- ja GABA-tasojen nousua aivoissa ja elimistössä. GABA on nisäkkäiden keskushermoston tärkein estävä välittäjäaine, ja se on erittäin tärkeä ahdistuksen, stressin ja masennuksen normaalin tukahduttamisen kannalta. Fenelsiinin vaikutus GABA-pitoisuuksien kasvattamiseen saattaa vaikuttaa merkittävästi sen masennuslääkkeisiin ja erityisesti anksiolyyttisiin/antipaanisiin ominaisuuksiin, joista jälkimmäisiä on pidetty parempina kuin muiden masennuslääkkeiden ominaisuuksia. Mitä tulee ALA-T:n estoon, vaikka tämän entsyymin lamauttamisen seurauksia ei tällä hetkellä tunneta hyvin, on jonkin verran näyttöä siitä, että juuri tämä hydratsiinien (feneltsiini mukaan luettuna) vaikutus saattaa olla syynä hepatiitin ja maksan vajaatoiminnan satunnaiseen esiintymiseen.
Feneltsiinin on myös osoitettu metaboloituvan fenetyyliamiiniksi (PEA). PEA toimii noradrenaliinin ja dopamiinin vapauttajana, ja tämä tapahtuu samalla tavalla kuin amfetamiini (joka on rakenteeltaan hyvin samankaltainen), sillä se imeytyy vesikkeleihin ja syrjäyttää ja saa aikaan näiden monoamiinien vapautumisen (joskin huomattavasti erilaisella farmakokinetiikalla, kuten paljon lyhyemmällä vaikutusajalla). Vaikka tämä on todellakin sama mekanismi, johon osa (mutta ei kaikki) amfetamiinin vaikutuksista johtuu, tämä ei ole kovinkaan harvinainen ominaisuus fenetyyliamiineilla yleensä, joista monilla ei ole amfetamiiniin verrattavia psykoaktiivisia ominaisuuksia. Amfetamiini on erilainen siinä mielessä, että se sitoutuu suurella affiniteetilla dopamiinin, noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinottopumppuihin, mitä fenetyyliamiini ja siihen liittyvät molekyylit voivat myös jossain määrin tehdä, mutta paljon pienemmällä teholla, niin että se on periaatteessa merkityksetön verrattuna. Lisäksi se metaboloituu usein liian nopeasti tai sillä ei ole liukoisuutta, joka mahdollistaisi sen psykostimuloivan vaikutuksen ihmisissä. Väitteet, joiden mukaan amfetamiinilla ja fenetyyliamiinilla olisi amfetamiinin kaltaisiin psykostimulantteihin verrattavia tai suunnilleen samanlaisia vaikutuksia, kun niitä annetaan, ovat virheellisiä. Fenetyyliamiinilla ei ole mitään ilmeisiä, helposti havaittavia ja luotettavasti aikaansaatuja vaikutuksia, kun sitä annetaan ihmisille. Fenelsiinin PEA-tasojen kohottaminen saattaa jossain määrin edistää sen masennuslääkkeiden kokonaisvaikutuksia. Lisäksi fenetyyliamiini on MAO-B:n substraatti, ja hoidon MAO-B:tä estävillä MAOI:illa, kuten fenelsiinillä, on osoitettu johdonmukaisesti ja merkittävästi kohottavan sen pitoisuuksia.
Fenelsiini vaatii tavallisesti kuudesta kahdeksaan viikkoa kestävää hoitoa ja vähintään 60 mg:n vuorokausiannoksen terapeuttisten vaikutusten saavuttamiseksi. Terapeuttisen vaikutuksen viivästymisen syytä ei täysin ymmärretä, mutta sen uskotaan johtuvan monista tekijöistä, kuten MAO:n eston vakaan tilan tasojen saavuttamisesta ja siitä johtuvista sopeutumisista keskimääräisissä välittäjäainetasoissa, mahdollisesta välttämättömästä autoreseptoreiden desensitisaatiosta, jotka normaalisti estävät välittäjäaineiden, kuten serotoniinin ja dopamiinin, vapautumista, sekä myös entsyymien, kuten serotoniinin N-asetyylitransferaasin, ylössäätelystä. Tyypillisesti terapeuttinen vaste MAOI:ille liittyy vähintään 80-85 %:n monoamiinioksidaasiaktiivisuuden estoon.
FarmakokinetiikkaEdit
Feneltsiini annetaan suun kautta fenelsiinisulfaattina ja se imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta. Aika plasman huippupitoisuuteen on 43 minuuttia ja puoliintumisaika 11,6 tuntia. Toisin kuin useimmat muut lääkkeet, feneltsiini lamauttaa peruuttamattomasti MAO:n, minkä vuoksi sen ei välttämättä tarvitse olla koko ajan veressä, jotta sen vaikutus säilyisi. Tämän vuoksi fenelsiinihoitoa lopetettaessa sen vaikutukset eivät yleensä tosiasiallisesti häviä ennen kuin elimistö täydentää entsyymivarastojaan, mikä voi kestää jopa 2-3 viikkoa.
Fenelsiini metaboloituu pääasiassa maksassa, ja sen metaboliitit erittyvät virtsaan. Hapettuminen on aineenvaihdunnan ensisijainen rutiini, ja tärkeimmät aineenvaihduntatuotteet ovat fenyylietikkahappo ja parahydroksifenyylietikkahappo, jotka saadaan talteen noin 73 %:na fenelsiinin erittyvästä annoksesta virtsaan 96 tunnin aikana kerta-annosten jälkeen. Asetylaatio N2-asetyylifenelsiiniksi on vähäinen reitti. Feneltsiini voi myös olla vuorovaikutuksessa sytokromi P450 -entsyymien kanssa ja inaktivoida näitä entsyymejä muodostamalla hemiadduktin. Kaksi muuta edellä mainittua fenelsiinin vähäistä metaboliittia ovat fenyylietyylideenihydratsiini ja fenetyyliamiini.