FarmacodinámicaEditar
La fenelzina es un inhibidor no selectivo e irreversible de la enzima monoamino oxidasa (MAO). Inhibe las dos isoformas respectivas de la MAO, la MAO-A y la MAO-B, y lo hace casi por igual, con una ligera preferencia por la primera. Al inhibir la MAO, la fenelzina impide la descomposición de los neurotransmisores monoamínicos serotonina, melatonina, norepinefrina, epinefrina y dopamina, así como de los neuromoduladores de aminas traza como la fenetilamina, la tiramina, la octopamina y la triptamina. Esto conduce a un aumento de las concentraciones extracelulares de estos neuroquímicos y, por tanto, a una alteración de la neuroquímica y la neurotransmisión. Se cree que esta acción es el principal mediador de los beneficios terapéuticos de la fenelzina.
La fenelzina y sus metabolitos también inhiben al menos otras dos enzimas en menor medida, de las cuales son la alanina transaminasa (ALA-T), y la γ-transaminasa del ácido aminobutírico (GABA-T), esta última no causada por la propia fenelzina, sino por un metabolito de la fenelzina, la feniletilidenohidrazina (PEH). Al inhibir la ALA-T y la GABA-T, la fenelzina provoca un aumento de los niveles de alanina y GABA en el cerebro y el organismo. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central de los mamíferos y es muy importante para la supresión normal de la ansiedad, el estrés y la depresión. La acción de la fenelzina en el aumento de las concentraciones de GABA puede contribuir significativamente a sus propiedades antidepresivas y, especialmente, ansiolíticas/antipánicas, estas últimas consideradas superiores a las de otros antidepresivos. En cuanto a la inhibición de la ALA-T, aunque actualmente no se conocen bien las consecuencias de la desactivación de esta enzima, existen algunos indicios que sugieren que es esta acción de las hidracinas (incluida la fenelzina) la que puede ser responsable de la incidencia ocasional de hepatitis e insuficiencia hepática.
También se ha demostrado que la fenelzina se metaboliza en fenetilamina (PEA). La PEA actúa como agente liberador de norepinefrina y dopamina, y esto ocurre de la misma manera que la anfetamina (de estructura muy similar) al ser absorbida por las vesículas y desplazar y provocar la liberación de esas monoaminas (aunque con una farmacocinética marcadamente diferente, como una duración de acción mucho más corta). Aunque este es el mismo mecanismo al que se atribuyen algunos (pero no todos) de los efectos de la anfetamina, esta no es una propiedad tan poco común entre las fenetilaminas en general, muchas de las cuales no tienen propiedades psicoactivas comparables a las de la anfetamina. La anfetamina es diferente en el sentido de que se une con gran afinidad a las bombas de recaptación de dopamina, norepinefrina y serotonina, algo que la fenetilamina y las moléculas relacionadas también pueden hacer en cierta medida, pero con una potencia mucho menor, de modo que es básicamente insignificante en comparación. Además, a menudo se metaboliza demasiado rápido o no tiene la solubilidad necesaria para permitir que tenga un efecto psicoestimulante en los seres humanos. Las afirmaciones de que la anfetamina y la fenetilamina tienen efectos comparables o aproximadamente similares a los psicoestimulantes como la anfetamina cuando se administran son erróneas. La fenetilamina no tiene ningún efecto obvio, fácilmente discernible e inducido de forma fiable cuando se administra a los seres humanos. El aumento de los niveles de PEA por parte de la fenelzina puede contribuir en cierta medida a sus efectos antidepresivos generales. Además, la fenetilamina es un sustrato de la MAO-B, y el tratamiento con IMAO que inhiben la MAO-B, como la fenelzina, ha demostrado elevar de forma consistente y significativa sus concentraciones.
La fenelzina suele requerir de seis a ocho semanas de tratamiento, y una dosis mínima de 60 mg/día, para conseguir efectos terapéuticos. La razón del retraso en el efecto terapéutico no se comprende del todo, pero se cree que se debe a muchos factores, entre los que se incluyen la consecución de niveles estables de inhibición de la MAO y las adaptaciones resultantes en los niveles medios de neurotransmisores, la posibilidad de una desensibilización necesaria de los autorreceptores que normalmente inhiben la liberación de neurotransmisores como la serotonina y la dopamina, y también la regulación al alza de enzimas como la N-acetiltransferasa de la serotonina. Normalmente, una respuesta terapéutica a los IMAO se asocia a una inhibición de al menos el 80-85% de la actividad de la monoamino oxidasa.
FarmacocinéticaEditar
La fenelzina se administra por vía oral en forma de sulfato de fenelzina y se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. El tiempo hasta la concentración plasmática máxima es de 43 minutos y la vida media es de 11,6 horas. A diferencia de la mayoría de los demás fármacos, la fenelzina inhabilita de forma irreversible la MAO y, en consecuencia, no tiene por qué estar presente en la sangre en todo momento para que sus efectos se mantengan. Por ello, cuando se interrumpe el tratamiento con fenelzina, sus efectos no suelen desaparecer hasta que el organismo repone sus reservas de enzimas, un proceso que puede durar hasta 2-3 semanas.
La fenelzina se metaboliza principalmente en el hígado y sus metabolitos se eliminan por la orina. La oxidación es la principal rutina del metabolismo, y los principales metabolitos son el ácido fenilacético y el ácido parahidroxifenilacético, recuperados como cerca del 73% de la dosis excretada de fenelzina en la orina en el curso de 96 horas después de dosis únicas. La acetilación a N2-acetilfenelzina es una vía menor. La fenelzina también puede interactuar con las enzimas del citocromo P450, inactivando estas enzimas mediante la formación de un aducto del hemo. Otros dos metabolitos menores de la fenelzina, como se ha mencionado anteriormente, son la feniletilidenohidrazina y la fenetilamina.