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Desde el siglo VIII hasta el XV, gran parte de España estuvo controlada por los musulmanes, bajo cuyas leyes los judíos y los cristianos tenían el estatus de dhimmi. Esto significaba que debían pagar un impuesto especial, la jizya, en concepto de «protección», destinado, como indicaban los textos legales islámicos, a recordarles su sumisión. El impuesto se imponía a la «gente del Libro», como se conocía a judíos y cristianos, para humillarlos.
Los judíos podían a veces ascender a puestos importantes en la estructura política; también podía estallar la violencia antijudía. En la masacre de Granada de 1066, gran parte de la población judía de Granada fue asesinada por una turba musulmana.
El trato a las minorías religiosas variaba según la época. Por ejemplo, durante su época de ascenso, los almohades asumieron el título de califa, introdujeron una serie de severas medidas religiosas y trataron de fortalecer sus estados a través de la unificación religiosa, lo que significaba obligar a los judíos y cristianos a convertirse al Islam o ser expulsados. Hacia el siglo XI, el creciente recelo hacia los judíos llevó a los cristianos a unirse contra los musulmanes y los judíos. A partir de ese momento, España se convirtió en una sopa política de diferentes poderes y territorios, cada uno con sus propias políticas respecto al estatus de los judíos y los musulmanes. En el siglo XIII, casi toda la España moderna estaba bajo dominio cristiano. Fernando III de Castilla se jactaba de ser el rey de las tres religiones. Esta tolerancia, sin embargo, no duró mucho.
En el siglo XIV, los sacerdotes dominicos y franciscanos pidieron a los cristianos que expulsaran a los judíos de España, culpando a los judíos de los problemas sociales e incitando a la mayoría cristiana a destruir las sinagogas, quemar vivos a los judíos e imponer la conversión forzosa. Los judíos eran obligados a asistir a sermones y a que los predicadores cristianos les expusieran lo que los cristianos consideraban los errores de sus costumbres.
Las nuevas leyes segregaban a la población judía y limitaban las ocupaciones que aún estaban abiertas para ellos, con el objetivo final de la conversión. Más de 100.000 judíos se convirtieron. Una vez convertidos, estos cristianos nuevos pasaron a formar parte de la clase de los «conversos», que gozaban de los privilegios legales y sociales de un cristiano de pleno derecho en la sociedad. Muchos neocristianos aprovecharon su elevación de estatus y abrazaron los privilegios cristianos. Al cabo de unas pocas generaciones, los judíos convertidos se identificaban ni más ni menos que como cristianos «normales», y España era casi uniformemente cristiana.
Esta uniformidad trajo consigo nuevas fuentes de ansiedad. «La desconfianza hacia el judío como forastero dio paso a un temor aún más alarmante hacia el converso como interior». Las diferencias entre las clases religiosas habían sido antes muy claras. Las leyes y costumbres codificaban el dominio cristiano en España. Sin embargo, una vez que los judíos se convirtieron, muchos españoles cristianos creyeron que ya no sabían en quién podían confiar y quién podía ser un hereje traicionero de corazón.
En un intento de apaciguar estos temores, se pusieron en marcha las leyes de Limpieza de sangre que rastreaban el linaje de los cristianos nuevos y viejos para ver si tenían ascendencia judía. De este modo, España dividía a su clase cristiana por líneas étnicas y religiosas, «marginando» a los que tenían sangre judía, al igual que antes de la conversión. Los cristianos influyentes creían que había algo diferente en la esencia y el alma de la persona que no se podía curar con la conversión religiosa. Con estas leyes llegó el resurgimiento del libelo de sangre.
El 1 de noviembre de 1478, Fernando II de Aragón e Isabel I de Castilla recibieron el permiso del Papa Sixto IV para nombrar inquisidores en todos sus dominios con el fin de proteger el catolicismo como la única y verdadera fe cristiana. El decreto se aplicaba originalmente a la Corona de Castilla -el dominio de Isabel- pero en 1483 Fernando lo extendió a su dominio de la Corona de Aragón. Los Autos-da-fé se hicieron muy populares en todo el reino español, compitiendo con las corridas de toros por la atención del público y con la asistencia de la realeza:245 Aunque la acción de Fernando encontró una resistencia ocasional y tuvo como resultado el asesinato del inquisidor Pedro de Arbués por parte de judíos conversos en 1485, entre 1487 y 1505 se registró el procesamiento y el juicio de más de 1.000 herejes por parte del capítulo de Barcelona, de los cuales sólo 25 fueron finalmente absueltos.
Una vez concedido el permiso del Papa para realizar inquisiciones, los monarcas comenzaron a establecer juicios permanentes y a desarrollar burocracias para llevar a cabo las investigaciones en la mayoría de las ciudades y comunidades de su imperio. El primer auto de fe ibérico tuvo lugar en Sevilla en 1481: los seis acusados fueron declarados culpables y ejecutados. Más tarde, los misioneros franciscanos llevaron la Inquisición al Nuevo Mundo.
No se conoce el número exacto de personas ejecutadas por la Inquisición. Juan Antonio Llorente, ex-secretario del Santo Oficio, dio las siguientes cifras de la Inquisición excluyendo las colonias americanas, Sicilia y Cerdeña: 31.912 quemados, 17.696 quemados en efigie y 291.450 reconciliados de vehementi (es decir, tras un acto de penitencia):123 Más adelante, en el siglo XIX, José Amador de los Ríos dio cifras aún más altas, afirmando que sólo entre los años 1484 y 1525, 28.540 fueron quemados en persona, 16.520 quemados en efigie y 303.847 reconciliados. Sin embargo, tras un examen exhaustivo de los registros de los archivos, los estudiosos modernos proporcionan estimaciones más bajas, indicando que menos de 10.000 fueron realmente ejecutados durante toda la historia de la Inquisición española, quizás unos 3.000.
La Inquisición portuguesa se estableció en 1536 y duró oficialmente hasta 1821. Su influencia se debilitó mucho a finales del siglo XVIII bajo el gobierno del Marqués de Pombal.
Los Autos-da-fé también tuvieron lugar en Goa, Nueva España, el Estado de Brasil y el Virreinato del Perú. Historiadores contemporáneos de los conquistadores, como Bernal Díaz del Castillo, los registraron. Aunque los registros son incompletos, un historiador estima que unas 50 personas fueron ejecutadas por la Inquisición mexicana.