FarmakodynamikRediger
Phenelzine er en ikke-selektiv og irreversibel hæmmer af enzymet monoaminoxidase (MAO). Det hæmmer begge de respektive isoformer af MAO, MAO-A og MAO-B, og gør det næsten lige meget, med en svag præference for den førstnævnte. Ved at hæmme MAO forhindrer phenelzin nedbrydningen af monoamin-neurotransmitterne serotonin, melatonin, noradrenalin, adrenalin og dopamin samt sporamin-neuromodulatorer som f.eks. phenethylamin, tyramin, octopamin og tryptamin. Dette fører til en stigning i de ekstracellulære koncentrationer af disse neurokemikalier og dermed til en ændring af neurokemien og neurotransmissionen. Denne virkning menes at være den primære mediator i phenelzins terapeutiske fordele.
Phenelzin og dets metabolitter hæmmer også mindst to andre enzymer i mindre grad, hvoraf de er alanintransaminase (ALA-T) og γ-aminobuttersyretransaminase (GABA-T), hvoraf sidstnævnte ikke forårsages af phenelzin selv, men af en phenelzinmetabolit phenylethylidenhydrazin (PEH). Ved at hæmme ALA-T og GABA-T forårsager phenelzin en stigning i alanin- og GABA-niveauerne i hjernen og kroppen. GABA er den vigtigste hæmmende neurotransmitter i pattedyrenes centralnervesystem og er meget vigtig for den normale undertrykkelse af angst, stress og depression. Phenelzins virkning ved at øge GABA-koncentrationerne kan bidrage væsentligt til dets antidepressive og især anxiolytiske/antipaniske egenskaber, hvoraf sidstnævnte er blevet anset for at være overlegne i forhold til andre antidepressiva. Hvad angår ALA-T-hæmning, er der, selv om konsekvenserne af at sætte dette enzym ud af funktion i øjeblikket ikke er velforstået, noget tyder på, at det er denne virkning af hydrazinerne (herunder phenelzin), der kan være ansvarlig for den lejlighedsvise forekomst af hepatitis og leversvigt.
Phenelzin har også vist sig at metabolisere til phenethylamin (PEA). PEA virker som et frigørelsesmiddel for noradrenalin og dopamin, og dette sker på samme måde som amfetamin (meget lignende struktur) ved at blive optaget i vesikler og fortrænge og forårsage frigivelse af disse monoaminer (dog med markant anderledes farmakokinetik såsom en langt kortere virkningstid). Selv om dette faktisk er den samme mekanisme, som nogle (men ikke alle) af amfetamins virkninger skyldes, er dette ikke en så ualmindelig egenskab blandt phenethylaminer generelt, hvoraf mange ikke har psykoaktive egenskaber, der kan sammenlignes med amfetamin. Amfetamin adskiller sig fra amfetamin ved at binde sig med høj affinitet til genoptagelsespumperne for dopamin, noradrenalin og serotonin, hvilket phenethylamin og beslægtede molekyler også kan i et vist omfang, men med langt mindre styrke, således at det i grunden er ubetydeligt i sammenligning. Og ofte metaboliseres det for hurtigt eller har ikke den opløselighed, der gør det muligt for det at have en psykostimulerende virkning hos mennesker. Påstande om, at amfetamin og phenethylamin har sammenlignelige eller nogenlunde samme virkninger som psykostimulerende stoffer som amfetamin, når de indgives, er misforståede. Phenethylamin har ikke nogen indlysende, let opfattelige, pålideligt fremkaldte virkninger, når det indgives til mennesker. Phenelzins forøgelse af PEA-niveauerne kan i nogen grad bidrage yderligere til dets samlede antidepressive virkninger. Desuden er phenethylamin et substrat for MAO-B, og behandling med MAOI’er, der hæmmer MAO-B, såsom phenelzin, har vist sig konsekvent og signifikant at forhøje dets koncentrationer.
Phenelzin kræver normalt seks til otte ugers behandling og en minimumsdosis på 60 mg/dag for at opnå terapeutiske virkninger. Årsagen til forsinkelsen af den terapeutiske virkning er ikke fuldt ud forstået, men den menes at skyldes mange faktorer, herunder opnåelse af steady-state niveauer af MAO-hæmning og de deraf følgende tilpasninger i de gennemsnitlige neurotransmitterniveauer, muligheden for nødvendig desensibilisering af autoreceptorer, som normalt hæmmer frigivelsen af neurotransmittere som serotonin og dopamin, og også opregulering af enzymer som serotonin-N-acetyltransferase. Typisk er et terapeutisk respons på MAOI’er forbundet med en hæmning af mindst 80-85% af monoaminoxidaseaktiviteten.
FarmakokinetikRediger
Phenelzin administreres oralt i form af phenelzinsulfat og absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen. Tiden til maksimal plasmakoncentration er 43 minutter og halveringstiden er 11,6 timer. I modsætning til de fleste andre lægemidler sætter phenelzin MAO irreversibelt ud af kraft, og som følge heraf behøver det ikke nødvendigvis at være til stede i blodet hele tiden, for at virkningen kan opretholdes. På grund af dette vil virkningerne ved ophør af phenelzine-behandlingen typisk ikke fortage sig, før kroppen genopfylder sine enzymlagre, en proces, der kan tage op til 2-3 uger.
Phenelzin metaboliseres primært i leveren, og dets metabolitter udskilles i urinen. Oxidation er den primære rutine i metabolismen, og de vigtigste metabolitter er phenyleddikesyre og parahydroxyphenyleddikesyre, der genfindes som ca. 73 % af den udskældte dosis phenelzin i urinen i løbet af 96 timer efter enkeltdoser. Acetylering til N2-acetylphenelzin er en mindre vigtig vej. Phenelzin kan også interagere med cytokrom P450-enzymer og inaktivere disse enzymer gennem dannelse af et hæmaddukt. To andre mindre metabolitter af phenelzin omfatter, som nævnt ovenfor, phenylethylidenhydrazin og phenethylamin.