Tato kapitola se zaměřuje na genetickou heterogenitu a komplementaci. Nejužitečnější technikou, která je v současné době k dispozici pro vymezení genetického základu metabolické poruchy, je komplementační test. Vyžaduje spojení defektních genů jednotlivých mutantů do jedné buňky a testování obnovení funkce. Normální fenotyp by měl být výsledkem, pokud každý mutant může dodat to, co chybí druhému. To platí pro mutace v různých genech – intergenní komplementaci – a ve vzácných případech pro různé mutace ve stejném genu – intragenní komplementaci. Zachování mutantního fenotypu je apriorním důkazem, že mutace vznikly ve stejném genetickém lokusu, protože žádný z rodičovských genomů nemůže napravit defekt druhého. Tyto body platí pouze pro recesivní mutace, protože dominantní mutace by neumožnila projev normální alely v komplementačním testu. Většina komplementačních studií lidských metabolických poruch byla provedena na heterokaryonech fibroblastů
.