VARNINGAR
Inkluderas som en del av avsnittet PRECAUTIONS.
VARNINGAR
Njurfunktionsnedsättning
Njurfunktionsnedsättning, inklusive nefropati med minimal förändring, akut och kronisk interstitiell nefrit och njursvikt, har rapporterats hos patienter som tar produkter som Asacol som innehåller mesalamin eller omvandlas till mesalamin.
Det rekommenderas att patienterna får en utvärdering av njurfunktionen före initiering av Asacol och regelbundet under behandlingen.
Förskrivare bör noggrant utvärdera risker och fördelar vid användning av Asacol hos patienter med känd njurfunktionsnedsättning eller anamnes på njursjukdom .
Mesalamininducerat akut intoleranssyndrom
Mesalamin har förknippats med ett akut intoleranssyndrom som kan vara svårt att skilja från en exacerbation av ulcerös kolit. Även om den exakta frekvensen av förekomsten inte har bestämts, har det förekommit i 3 procent av kontrollerade kliniska prövningar av mesalamin eller sulfasalazin. Symtomen omfattar kramper, buksmärta, blodig diarré och ibland feber, huvudvärk och utslag. Observera patienterna noga för försämring av dessa symtom under behandlingen. Om akut intoleranssyndrom misstänks, avbryt omedelbart behandlingen med Asacol.
Överkänslighetsreaktioner
En del patienter som har upplevt en överkänslighetsreaktion mot sulfasalazin kan få en liknande reaktion mot Asacol eller mot andra föreningar som innehåller eller omvandlas till mesalamin.
Mesalamininducerade kardiella överkänslighetsreaktioner (myokardit och perikardit) har rapporterats med Asacol och andra mesalaminläkemedel. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av detta läkemedel till patienter med tillstånd som predisponerar dem för utveckling av myokardit eller perikardit.
Leversvikt
Det har förekommit rapporter om leversvikt hos patientermed befintlig leversjukdom som har fått mesalamin. Försiktighet bör iakttas vid administrering av Asacol till patienter med leversjukdom.
Långvarig magretention hos patienter med övre gastrointestinal obstruktion
Organisk eller funktionell obstruktion i övre mag-tarmkanalen kan orsaka långvarig magretention av Asacol vilket fördröjer frisättningen av mesalamin i kolon.
Nonklinisk toxikologi
Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet
Karcinogenes
Mesalamin var inte cancerframkallande vid kostdoser på upp till480 mg/kg/dag hos råttor och 2000 mg/kg/dag hos möss, vilket motsvarar ca 2.9 och 6,1 gånger den maximala rekommenderade underhållsdosen av Asacol på 1,6 g/dag eller 26,7mg/kg/dag, baserat på 60 kg kroppsvikt, respektive baserat på kroppsytan.
Mutagenes
Mesalamin var negativt i Ames-analysen för mutagenes, negativt för induktion av systerkromatidbyten (SCE) och kromosomala aberrationer i ovarieceller från kinesisk hamster in vitro och negativt för induktion av mikrokärnor (MN) i polykromatiska rytrocyter i benmärg från mus.
Fertilitetsnedsättning
Mesalamin, i orala doser upp till 480 mg/kg/dag (ca 1.9 gånger den rekommenderade behandlingsdosen för människor på basis av kroppsytan), konstaterades inte ha någon effekt på fertilitet eller reproduktionsförmåga hos han- och honråttor.
Användning hos specifika populationer
Graviditet
Graviditetskategori C
Risksammanfattning
Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av användning av Asacol hos gravida kvinnor. Begränsade publicerade humandata om mesalamin visar ingen ökning av den totala frekvensen av medfödda missbildningar. Vissa data visar en ökad frekvens av för tidig födsel, dödfödsel och låg födelsevikt, men dessa negativa graviditetsutfall är också förknippade med aktiv inflammatorisk tarmsjukdom. Dessutom har alla graviditeter, oavsett läkemedelsexponering, en bakgrundsfrekvens på 2 till 4 procent för allvarliga missbildningar och 15 till 20 procent för graviditetsförlust. Inga tecken på fosterskador observerades i djurreproduktionsstudier av mesalamin hos råttor och kaniner vid orala doser som var ungefär 1,9 gånger (råtta) och 3,9 gånger (kanin) högre än den rekommenderade humandosen. Dibutylftalat (DBP) är dock en inaktiv beståndsdel i Asacols enteriska beläggning, och i djurstudier på råttor vid doser som var större än 190 gånger den humana dosen baserad på kroppsytan förknippades maternellt DBP med externa och skelettmässiga missbildningar och negativa effekter på det manliga reproduktionssystemet. Asacol bör användas under graviditet endast om den potentiella fördelen motiverar den potentiella risken för fostret.
Human Data
Mesalamin passerar placenta. I prospektiva och retrospektiva studier av mer än 600 kvinnor som exponerats för mesalamin under graviditeten, var den observerade frekvensen av medfödda missbildningar inte ökad jämfört med bakgrundsfrekvensen i den allmänna befolkningen. Vissa uppgifter visar en ökad frekvens av för tidig födsel, dödfödsel och låg födelsevikt, men det är oklart om detta berodde på underliggande sjukdom hos modern, läkemedelsexponering eller båda, eftersom aktiv inflammatorisk tarmsjukdom också är förknippad med ogynnsamma graviditetsutfall.
Djurdata
Reproduktionsstudier med mesalamin utfördes under organogenesen hos råttor och kaniner i orala doser upp till 480 mg/kg/dag.Det fanns inga tecken på nedsatt fertilitet eller skada på fostret. Doserna av mesalamin var cirka 1,9 gånger (råtta) och 3,9 gånger (kanin) den rekommenderade dosen för människor, baserat på kroppsytan.
Dibutylftalat (DBP) är en inaktiv beståndsdel i Asacols enteriska beläggning. Det mänskliga dagliga intaget av DBP från den högsta rekommenderade dosen av Asacol tabletter är cirka 21 mg. Publicerade rapporter om råttor visar att avkommor av hanråttor som i livmodern utsätts för DBP (mer än eller lika med 100 mg/kg/dag, ungefär 39 gånger den humana dosen baserad på kroppsyta) uppvisar avvikelser i reproduktionssystemet som är förenliga med en störning av den androgenberoende utvecklingen. Den kliniska betydelsen av detta resultat hos råttor är okänd. Vid högre doser (mer än eller lika med 500 mg/kg/dag, cirka 194 gånger den humana dosen baserat på kroppsytan) noteras ytterligare effekter, bland annat kryptorkism, hypospadias, atrofi eller agenesi av könstillbehörsorganen, testikelskador, minskad daglig spermaproduktion, permanent kvarhållande av bröstvårtorna och minskat anogenitalt avstånd. Den kvinnliga avkomman är opåverkad. Höga doser DBP som administrerades till dräktiga råttor var förknippade med ökad förekomst av utvecklingsstörningar, såsom gomspalt (mer än eller lika med 630 mg/kg/dag, cirka 244 gånger den mänskliga dosen, baserat på kroppsytan) och skelettstörningar (mer än eller lika med 750 mg/kg/dag, cirka 290 gånger den mänskliga dosen, baserat på kroppsytan) hos avkomman.
Mödrar som ammar
Mesalamin och dess N-acetylmetabolit förekommer i människans mjölk. I publicerade studier om amning har mammans mesalamindoser från olika orala och rektala formuleringar och produkter varierat från 500 mg till 3 g dagligen. Koncentrationen av mesalamin i mjölk varierade från icke-detekterbar till 0,11 mg/L. Koncentrationen av N-acetyl-5-aminosalicylsyrametaboliten varierade från 5 till 18,1 mg/L. Baserat på dessa koncentrationer är uppskattade dagliga doser för ett barn som enbart ammas 0 till 0,017 mg/kg/dag mesalamin och 0,75 till 2,72 mg/kg/dag N-acetyl-5-aminosalicylsyra.
Dibutylftalat (DBP), en inaktiv beståndsdel i Asacol-tabletternas enterala överdrag, och dess primära metabolit monobutylftalat (MBP) utsöndras i mänsklig mjölk. Den kliniska betydelsen av detta har inte fastställts.
Den utvecklingsmässiga och hälsomässiga nyttan av amning bör övervägas tillsammans med moderns kliniska behov av Asacol och eventuella negativa effekter på det ammade barnet från läkemedlet eller från det underliggande tillståndet hos modern. Var försiktig när Asacol administreras till en ammande kvinna.
Pediatrisk användning
Säkerheten och effekten av Asacol hos pediatriska patienter i åldern 5 till 17 år för behandling av lätt till måttligt aktiv ulcerös kolit har fastställts under en 6-veckorsperiod. Användning av Asacol i dessa åldersgrupper stöds av bevis från adekvata och välkontrollerade studier av Asacol hos vuxna och en enda studie hos pediatriska patienter.
Asacol undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, parallellgrupp, 6-veckors behandlingsstudie av två dosnivåer av Asacol hos 82 pediatriska patienter i åldrarna 5 till 17 år med lindrigt till måttligt aktiv colit ulcerosa. Alla patienter delades upp efter viktkategori (17 till mindre än 33 kg, 33 till mindre än 54 kg och 54 till 90 kg) och tilldelades slumpmässigt en låg dos (1,2, 2,0 och 2,4 g/dag för respektive viktkategori) eller en hög dos (2,0, 3,6 och 4,8 g/dag). Baseline- och screeningbesök följdes av en behandlingsperiod på 6 veckor.Den höga dosen var inte mer effektiv än den låga dosen och är inte en godkänd dosering.
Säkerheten och effekten av Asacol hos barnpatienter under 5 års ålder har inte fastställts. Säkerheten och effekten av Asacol vid upprätthållande av remission av ulcerös kolit hos pediatriska patienter har inte fastställts.
Geriatrisk användning
Kliniska studier av Asacol omfattade inte tillräckligt många försökspersoner i åldern 65 år och äldre för att avgöra om de reagerar annorlunda än yngre försökspersoner. Andra rapporterade kliniska erfarenheter har inte identifierat skillnader i respons mellan äldre och yngre patienter. Generellt bör den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion och av samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling hos äldre patienter beaktas vid förskrivning av Asacol. Rapporter från okontrollerade kliniska studier och rapporteringssystem efter marknadsintroduktion tyder på en högre incidens av bloddysskrämpor, det vill säga agranulocytos, neutropeni, pancytopeni, hos personer som får Asacol och som är 65 år eller äldre. Försiktighet bör iakttas för att noggrant övervaka blodcellsantalet under behandling med Asacol.
Njurfunktionsnedsättning
Mesalamin är känt för att till stor del utsöndras av njurarna, och risken för toxiska reaktioner på detta läkemedel kan vara större hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion bör försiktighet iakttas vid förskrivning av denna läkemedelsbehandling. Det rekommenderas att alla patienter får en utvärdering av njurfunktionen innan Asacolbehandlingen inleds och regelbundet under Asacolbehandlingen.