Mises en garde
Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.
PRECAUTIONS
Influence rénale
Une insuffisance rénale, incluant une néphropathie à changement minimal, une néphrite interstitielle aiguë et chronique et une insuffisance rénale, a été rapportée chez des patients prenant des produits tels qu’Asacol qui contiennent de la mésalamine ou sont convertis en mésalamine.
Il est recommandé que les patients subissent une évaluation de la fonction rénale avant l’initiation d’Asacol et périodiquement pendant le traitement.
Les prescripteurs doivent évaluer soigneusement les risques et les bénéfices lors de l’utilisation d’Asacol chez les patients présentant une insuffisance rénale connue ou des antécédents de maladie rénale .
Syndrome d’intolérance aiguë induit par la mésalamine
La mésalamine a été associée à un syndrome d’intolérance aiguë qui peut être difficile à distinguer d’une exacerbation de la colite ulcéreuse. Bien que la fréquence exacte de ce syndrome n’ait pas été déterminée, il est apparu dans 3 % des essais cliniques contrôlés de la mésalamine ou de la sulfasalazine. Les symptômes comprennent des crampes, des douleurs abdominales, une diarrhée sanglante et parfois de la fièvre, des maux de tête et une éruption cutanée. Observer attentivement les patients pour détecter toute aggravation de ces symptômes pendant le traitement. Si un syndrome d’intolérance aiguë est suspecté, interrompre rapidement le traitement par Asacol.
Réactions d’hypersensibilité
Certains patients qui ont présenté une réaction d’hypersensibilité à la sulfasalazine peuvent avoir une réaction similaire à Asacol ou à d’autres composés qui contiennent de la mésalamine ou qui sont convertis en mésalamine.
Des réactions d’hypersensibilité cardiaque induites par la mésalamine(myocardite et péricardite) ont été rapportées avec Asacol et d’autres médicaments à base de mésalamine. Il convient d’être prudent lors de la prescription de ce médicament à des patients présentant des conditions les prédisposant au développement d’une myocardite ou d’une péricardite.
Infarctus hépatique
Des cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients présentant une maladie hépatique préexistante et ayant reçu de la mésalamine. Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’Asacol à des patients souffrant d’une maladie du foie.
Rétention gastrique prolongée chez les patients présentant une obstruction gastro-intestinale supérieure
Une obstruction organique ou fonctionnelle dans le tractus gastro-intestinal supérieur peut entraîner une rétention gastrique prolongée d’Asacol qui retarderait la libération de la mésalamine dans le côlon.
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Carcinogenèse
La mésalamine n’était pas cancérogène à des doses alimentaires allant jusqu’à480 mg/kg/jour chez le rat et 2000 mg/kg/jour chez la souris, soit environ 2.9 et 6,1 fois la dose d’entretien maximale recommandée d’Asacol de 1,6 g/jour ou 26,7mg/kg/jour, sur la base d’un poids corporel de 60 kg, respectivement, en fonction de la surface corporelle.
Mutagenèse
La mésalamine s’est révélée négative dans le test d’Ames pour la mutagenèse, négative pour l’induction d’échanges de chromatides sœurs (ECS) et d’aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes de hamster chinois in vitro, et négative pour l’induction de micronoyaux (MN) dans les érythrocytes polychromatiques de moelle osseuse de souris.
Importation de la fertilité
La mésalamine, à des doses orales allant jusqu’à 480 mg/kg/jour (environ 1.9 fois la dose de traitement recommandée chez l’homme sur la base de la surface corporelle), n’a pas eu d’effet sur la fertilité ou les performances de reproduction des rats mâles et femelles.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Résumé des risques
Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées sur l’utilisation de l’Asacol chez les femmes enceintes. Les données limitées publiées sur la mésalamine chez l’homme ne montrent aucune augmentation du taux global de malformations congénitales. Certaines données montrent une augmentation du taux de naissance prématurée, de mortinatalité et d’insuffisance pondérale à la naissance ; cependant, ces issues défavorables de la grossesse sont également associées à une maladie inflammatoire active du côlon. En outre, toutes les grossesses, indépendamment de l’exposition au médicament, présentent un taux de base de 2 à 4 % pour les malformations majeures et de 15 à 20 % pour les pertes de grossesse. Aucun signe d’atteinte fœtale n’a été observé dans les études de reproduction animale de la mésalamine chez le rat et le lapin à des doses orales d’environ 1,9 fois (rat) et 3,9 fois (lapin) la dose recommandée chez l’homme. Cependant, le phtalate de dibutyle (DBP) est un ingrédient inactif de l’enrobage entérique d’Asacol, et dans des études animales chez le rat à des doses supérieures à 190 fois la dose humaine basée sur la surface corporelle, le DBP maternel a été associé à des malformations externes et squelettiques et à des effets indésirables sur le système reproducteur mâle. L’asacol ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le ftus.
Données humaines
La mésalamine traverse le placenta. Dans des études prospectives et rétrospectives portant sur plus de 600 femmes exposées à la mésalamine pendant la grossesse,le taux observé de malformations congénitales n’a pas été augmenté par rapport au taux de fond dans la population générale. Certaines données montrent une augmentation du taux de naissance prématurée, de mortinatalité et de faible poids de naissance, mais il n’est pas clair si cela était dû à une maladie maternelle sous-jacente, à l’exposition au médicament, ou aux deux, car une maladie inflammatoire intestinale active est également associée à des issues de grossesse défavorables.
Données animales
Des études de reproduction avec la mésalamine ont été réalisées au cours de l’organogenèse chez le rat et le lapin à des doses orales allant jusqu’à 480 mg/kg/jour.Aucun signe d’altération de la fertilité ou d’atteinte au fœtus n’a été observé. Les doses de semésalamine étaient environ 1,9 fois (rat) et 3,9 fois (lapin) la dose recommandée pour l’homme, en fonction de la surface corporelle.
Le phtalate de dibutyle (DBP) est un ingrédient inactif de l’enrobage entérique d’Asacol. La dose journalière humaine de DBP provenant de la dose maximale recommandée pour les comprimés d’Asacol est d’environ 21 mg. Des rapports publiés sur des rats montrent que la progéniture des rats mâles exposés in utero au DBP (supérieur ou égal à 100 mg/kg/jour, soit environ 39 fois la dose humaine basée sur la surface corporelle), présente des aberrations du système reproducteur compatibles avec une perturbation du développement androgénique dépendant. La signification clinique de cette observation chez le rat est inconnue. À des doses plus élevées (supérieures ou égales à 500 mg/kg/jour, soit environ 194 fois la dose humaine basée sur la surface corporelle), on note des effets supplémentaires, notamment la cryptorchidie, l’hypospadias, l’atrophie ou l’agénésie des organes sexuels accessoires, des lésions testiculaires, une réduction de la production quotidienne de sperme, la rétention permanente des mamelons et une diminution de la distance anogénitale. La progéniture féminine n’est pas affectée. De fortes doses de DBP, administrées à des rates enceintes, ont été associées à des incidences accrues d’anomalies du développement, telles que la fente palatine (supérieure ou égale à 630 mg/kg/jour, environ 244 fois la dose humaine, sur la base de la surface corporelle) et des anomalies du squelette (supérieure ou égale à 750 mg/kg/jour, environ 290 fois la dose humaine, sur la base de la surface corporelle) chez la progéniture.
Mères allaitantes
La mésalamine et son métabolite N-acétyle sont présents dans le lait humain. Dans les études de lactation publiées, les doses maternelles de mésalamine provenant de diverses formulations et produits oraux et rectaux variaient de 500 mg à 3 g par jour. La concentration de mésalamine dans le lait variait de non détectable à 0,11 mg/litre. La concentration du métabolite de l’acide N-acétyl-5-aminosalicylique a varié de 5 à 18,1 mg/litre. Sur la base de ces concentrations, les doses quotidiennes estimées pour un nourrisson exclusivement allaité sont de 0 à 0,017 mg/kg/jour de mésalamine et de 0,75 à 2,72 mg/kg/jour d’acide N-acétyl-5-aminosalicylique.
Le phtalate de dibutyle (DBP), ingrédient inactif de l’enrobage entérique des comprimés d’Asacol, et son métabolite primaire le phtalate de mono-butyle (MBP) sont excrétés dans le lait maternel. La signification clinique de ce phénomène n’a pas été déterminée.
Les bénéfices de l’allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour Asacol et tout effet indésirable potentiel du médicament ou de la condition maternelle sous-jacente sur l’enfant allaité. Faites preuve de prudence lorsque Asacol est administré à une femme qui allaite.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Asacol chez les patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans pour le traitement de la colite ulcéreuse légèrement à modérément active ont été établies sur une période de 6 semaines. L’utilisation d’Asacol dans ces groupes d’âge est soutenue par des preuves provenant d’études adéquates et bien contrôlées d’Asacol chez les adultes et d’une seule étude chez les patients pédiatriques.
Asacol a été étudié dans une étude de traitement randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, d’une durée de 6 semaines, portant sur deux niveaux de dose d’Asacol chez 82 patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans atteints de colite ulcéreuse légèrement à modérément active. Tous les patients ont été divisés par catégorie de poids (17 à moins de 33 kg, 33 à moins de 54 kg et 54 à 90 kg) et répartis au hasard pour recevoir une faible dose (1,2, 2,0 et 2,4 g/jour pour la catégorie de poids respective) ou une forte dose (2,0, 3,6 et 4,8 g/jour). Les visites de base et de dépistage ont été suivies d’une période de traitement de 6 semaines.La dose élevée n’était pas plus efficace que la faible dose et n’est pas une posologie approuvée.
La sécurité et l’efficacité d’Asacol chez les patients pédiatriques âgés de moins de 5 ans n’ont pas été établies. La sécurité et l’efficacité d’Asacol dans le maintien de la rémission de la colite ulcéreuse chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques d’Asacol n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la fréquence plus élevée d’une diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux chez les patients âgés doit être prise en compte lors de la prescription d’Asacol. Les rapports d’études cliniques non contrôlées et les systèmes de notification post-commercialisation suggèrent une incidence plus élevée de dyscrasie sanguine, c’est-à-dire agranulocytose, neutropénie, pancytopénie, chez les sujets recevant Asacol qui sont âgés de 65 ans ou plus. Il faut prendre la précaution de surveiller étroitement la numération des cellules sanguines pendant le traitement par Asacol.
Insuffisance rénale
La mésalamine est connue pour être excrétée en grande partie par le rein, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les patients âgés étant plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, il convient d’être prudent lors de la prescription de ce médicament. Il est recommandé que tous les patients subissent une évaluation de la fonction rénale avant l’initiation du traitement par Asacol et périodiquement pendant le traitement par Asacol.