Avisos
Incluído como parte da seção de PRECAUÇÕES.
PRECAUÇÕES
Imparidade renal
Imparidade renal, incluindo nefropatia de alteração mínima, nefropatia intersticial aguda e crônica, e insuficiência renal, tem sido relatada em pacientes tomando produtos como Asacol que contêm mesalamina ou são convertidos para mesalamina.
Recomenda-se que os pacientes tenham uma avaliação da função renal antes do início do Asacol e periodicamente durante a terapia.
Os médicos devem avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do uso do Asacol em pacientes com comprometimento renal conhecido ou histórico de doença renal.
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Síndrome de Intolerância Aguda Induzida por Mesalamina
Mesalamina tem sido associada a uma síndrome de intolerância aguda que pode ser difícil de distinguir de uma exacerbação da colite ulcerativa. Embora a freqüência exata de ocorrência não tenha sido determinada, ela ocorreu em 3% dos ensaios clínicos controlados demesalamina ou sulfassalazina. Os sintomas incluem cólicas, dor abdominal, diarreia com sangue e, por vezes, febre, dores de cabeça e erupções cutâneas. Observar atentamente os pacientes para evitar o agravamento destes sintomas durante o tratamento. Se houver suspeita de síndrome de intolerância aguda, interromper imediatamente o tratamento com Asacol.
Reações de hipersensibilidade
Alguns pacientes que experimentaram uma reação de hipersensibilidade à sulfassalazina podem ter uma reação semelhante ao Asacol ou a outros compostos que contenham ou sejam convertidos em mesalamina.
Reações de hipersensibilidade cardíaca induzidas por mesalamina (miocardite e pericardite) têm sido relatadas com Asacol e outras medicações de mesalamina. Deve-se ter cuidado ao prescrever este medicamento a pacientes com condições que os predispõem ao desenvolvimento de miocardite oupericardite.
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Insuficiência hepática
Existem relatos de insuficiência hepática em pacientes com doença hepática pré-existente a quem foi administrada mesalamina. Deve-se ter cuidado ao administrar Asacol a pacientes com doença hepática.
Retenção gástrica prolongada em pacientes com obstrução gastrointestinal superior
Obstrução orgânica ou funcional no trato gastrointestinal superior pode causar retenção gástrica prolongada de Asacol, que atrasaria a liberação de mesalamina no cólon.
Toxicologia não clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da fertilidade
Carcinogénese
Mesalamina não era cancerígena em doses dietéticas de até 480 mg/kg/dia em ratos e 2000 mg/kg/dia em ratos, que são cerca de 2.9 e 6,1 vezes a dose máxima de manutenção recomendada de Asacol de 1,6 g/dia ou 26,7mg/kg/dia, com base em 60 kg de peso corporal, respectivamente, com base na área de superfície corporal.
Mutagénese
Mesalamina foi negativa no ensaio Ames para mutagénese, negativa para indução de trocas cromatídicas irmãs (SCE) e aberrações cromossómicas em células de ovários de hamsters chineses in vitro, e negativa para indução de micronúcleos (MN) em policromaticerythrocytes de medula óssea de rato.
Impairment of Fertility
Mesalamina, em doses orais de até 480 mg/kg/dia (cerca de 1.9 vezes a dose de tratamento humano recomendada, com base na área de superfície corporal), não teve efeito na fertilidade ou desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.
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Uso em populações específicas
Gravidez
Gravidez Categoria C
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Resumo do risco
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Não há estudos adequados e bem controlados do uso deAsacol em mulheres grávidas. Os poucos dados humanos publicados sobre mesalamina não mostram aumento na taxa geral de malformações congênitas. Alguns dados mostram um aumento da taxa de nascimento pré-termo, natimorto e baixo peso ao nascer; no entanto, estes resultados adversos da gravidez também estão associados à doença inflamatória ativa do intestino grosso. Além disso, todas as gravidezes, independentemente da exposição a drogas, têm uma taxa de fundo de 2 a 4% para as principais malformações, e de 15 a 20% para a perda de gravidez. Nenhuma evidência de dano fetal foi observada em estudos de produção animal de mesalamina em ratos e coelhos em doses orais aproximadamente 1,9 vezes (rato) e 3,9 vezes (coelho) a humandose recomendada. Entretanto, o ftalato dibutílico (DBP) é um ingrediente inativo no revestimento entérico do Asacol, e em estudos com animais em ratos em doses superiores a 190 vezes a dose humana baseada na superfície corporal, o DBP materno foi associado com malformações externas e esqueléticas e efeitos adversos sobre o sistema reprodutor masculino. Asacol só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Dados Humanos
Mesalamina atravessa a placenta. Em estudos prospectivos e retrospectivos de mais de 600 mulheres expostas à mesalamina durante a gravidez, a taxa observada de malformações congênitas não foi aumentada acima da taxa de fundo na população em geral. Alguns dados mostram um aumento da taxa de nascimento prematuro, natimorto e baixo peso à nascença, mas não está claro se isto se deveu a doença materna subjacente, exposição a medicamentos ou a ambos, uma vez que a doença inflamatória intestinal activa também está associada a resultados adversos da gravidez.
Dados anímicos
Estudos de reprodução com mesalamina foram realizados durante a organogênese em ratos e coelhos em doses orais de até 480 mg/kg/dia, não havendo evidências de comprometimento da fertilidade ou danos ao feto. Estas doses de mesalamina foram cerca de 1,9 vezes (rato) e 3,9 vezes (coelho) dose humana recomendada, baseada na área de superfície corporal.
Ftalato de dibutilo (DBP) é um ingrediente inativo no revestimento entérico do Asacol. A ingestão diária humana de DBP da dose máxima recomendada de comprimidos de Asacol é de cerca de 21 mg. Relatos publicados em ratsshow que descendentes de ratos machos expostos in utero a DBP (maior ou igual a 100 mg/kg/dia, aproximadamente 39 vezes a dose humana baseada na superfície corporal), mostram aberrações do sistema reprodutivo compatíveis com a interrupção do desenvolvimento androgênico dependente. O significado clínico deste achado é desconhecido. Em doses maiores (maiores ou iguais a 500 mg/kg/dia,aproximadamente 194 vezes a dose humana baseada na área de superfície corporal), são observados efeitos adicionais, incluindo criptorquidismo, hipospadias, atrofia ou agenesia de órgãos acessórios sexuais, lesão testicular, redução da produção diária de esperma, retenção permanente de mamilos e diminuição da distância anogenital. As fêmeas não são afectadas. Altas doses de PAD, administradas a ratos grávidos foram associadas com aumento da incidência de anormalidades de desenvolvimento, como fenda palatina (maior ou igual a 630 mg/kg/dia, cerca de 244 vezes a humandose, com base na área de superfície corporal) e anormalidades esqueléticas (maior que igual ou igual a 750 mg/kg/dia, cerca de 290 vezes a dose humana com base na área de superfície corporal) na prole.
Mães amamentadoras
Mesalamina e seu metabolito N-acetil estão presentes no leite desumano. Em estudos de lactação publicados, as doses de mesalamina materna de formulações e produtos orais e retais variados variavam de 500 mg a 3 gdaily. A concentração de mesalamina no leite variou de não detectável a 0,11 mg/L. A concentração do ácido N-acetil-5-aminosalicílico metaboliterangulado variou de 5 a 18,1 mg/L. Com base nestas concentrações, as doses estimadas para um bebê exclusivamente amamentado são de 0 a 0,017 mg/kg/dia demesalamina e 0,75 a 2,72 mg/kg/dia de ácido N-acetil-5-aminosalicílico.
Ftalato de Dibutila (DBP), um ingrediente inativo no revestimentoentérico de comprimidos de Asacol, e seu metabólito primário mono-butil-ftalato (MBP) são excretados no leite humano. O significado clínico disto não foi determinado.
Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Asacol e quaisquer efeitos adversos potenciais sobre a criança amamentada devido ao fármaco ou à condição materna subjacente. Tenha cuidado quando o Asacol for administrado a uma mulher amamentando.
O uso pediátrico
A segurança e a eficácia do Asacol em pacientes pediátricos de 5 a 17 anos de idade para o tratamento da colite auditiva leve a moderadamente ativa foram estabelecidas durante um período de 6 semanas. O uso de Asacol nestas faixas etárias é apoiado por evidências de estudos adequados e bem controlados de Asacol em adultos e um estudo único em pacientes pediátricos .
Asacol foi estudado em um grupo aleatório, duplo-cego, paralelo e de 6 semanas de tratamento de duas doses de Asacol em 82 pacientes pediátricos de 5 a 17 anos de idade com coliteulcópica de moderada a moderadamente ativa. Todos os pacientes foram divididos por categoria de peso (17 a menos de 33 kg, 33 a menos de 54 kg e 54 a 90 kg) e aleatoriamente atribuiu toreceive uma dose baixa (1,2, 2,0 e 2,4 g/dia para a respectiva categoria de peso) ou uma dose alta (2,0, 3,6 e 4,8 g/dia). A dose alta não foi mais eficaz do que a dose baixa e não é uma dose aprovada .
A segurança e eficácia do Asacol em pacientes pediátricos com idade inferior a 5 anos não foram estabelecidas. A segurança e eficácia do Asacol na manutenção da remissão da colite ulcerativa em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso Geriátrico
Estudos clínicos de Asacol não incluíram números suficientes de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças na resposta entre os pacientes idosos e mais jovens. Em geral, a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa em pacientes idosos deve ser considerada na prescrição de Asacol. Relatos de estudos clínicos não controlados e sistemas de relato pós-marketing sugerem uma maior incidência de discrasias sanguíneas, ou seja, agranulocitose, neutropenia, pancitopenia, em sujeitos que recebem Asacol com 65 anos de idade ou mais. Deve-se tomar cuidado com a contagem de células sanguíneas closelymonitor durante o tratamento com Asacol.
Imparidade renal
Mesalamina é conhecida por ser substancialmente excretada pelo rim, e o risco de reações tóxicas a este medicamento pode ser maior em pacientes com função renal prejudicada. Como os pacientes idosos são mais propensos a ter função renal diminuída, deve-se ter cuidado ao prescrever esta terapia medicamentosa. Recomenda-se que todos os pacientes tenham uma avaliação da função renal antes do início da terapia com Asacol e periodicamente enquanto estiverem em Asacoltherapy .