Este capítulo foca a heterogeneidade genética e a complementação. A técnica mais útil atualmente disponível para delinear a base genética de um distúrbio metabólico é o teste de complementação. Ela requer a reunião do gene defeituoso de cada mutante na mesma célula e testes para restauração da função. Um fenótipo normal deve resultar se cada mutante puder fornecer o que é deficiente no outro. Este será o caso para mutações em diferentes genes – complementação intergênica – e, em raros casos, para diferentes mutações no mesmo gene – complementação intragênica. A retenção do fenótipo mutante é uma evidência a priori de que as mutações ocorreram no mesmo locus genético que nenhum dos genomas pais pode corrigir para o defeito do outro. Estes pontos se aplicam apenas a mutações recessivas, pois uma mutação dominante não permitiria a expressão do alelo normal em um teste de complementação. A maioria dos estudos de complementação de distúrbios metabólicos humanos tem sido feita em heterokaryons de fibroblasto.