Las mutaciones en las regiones marco de los anticuerpos se producen en las células por hipermutación somática y durante la maduración por afinidad del anticuerpo. In vitro, las mutaciones de la FR pueden producirse por causa natural o por exposición a mutágenos. Los estudios recientes sobre las mutaciones del marco implican que la flexibilidad o rigidez de la región del marco podría alterar la especificidad del anticuerpo con respecto a su epítopo previsto. Aunque la región marco no interactúa directamente con el antígeno, su estructura determina si las CDR pueden interactuar con el antígeno. Si las regiones CDR tienen una alta afinidad por el epítopo del antígeno, se ha comprobado que es más eficaz tener una región marco más rígida. Cuando la CDR no tiene una alta afinidad por el antígeno, las mutaciones en la FR que crean una estructura más flexible pueden permitir una maduración de mayor afinidad.
Las mutaciones naturales en la región variable se deben típicamente a la citidina desaminasa inducida por la activación (AID). La AID provoca la desaminación de la citosina a uracilo en el ADN y da lugar a una hipermutación somática. Esta hipermutación somática permite el cambio de clase de inmunoglobulina, pero también da lugar a la maduración de la afinidad del anticuerpo. Las CDR son las zonas de las regiones variables que están en contacto con el antígeno y, por lo tanto, en estas regiones es donde se producen más mutaciones. Sin embargo, las regiones marco del anticuerpo también están mutadas. Los estudios han demostrado que cuando se bloquea la mutación de la CDR y sólo se muta la FR, ciertas mutaciones pueden conducir a una mayor expresión y termoestabilidad del anticuerpo en su conjunto.La humanización del anticuerpo es un ejemplo de ingeniería genética beneficiosa en la medicina actual. La humanización de anticuerpos se refiere a la creación de anticuerpos no humanos in vivo y en respuesta al antígeno, y luego al aislamiento y humanización de las regiones marco y constante. Se ha descubierto que, aunque estos anticuerpos permanecen relativamente intactos tras la transición, estas modificaciones también pueden provocar una disminución de la afinidad de unión en las regiones marco humanizadas y dar lugar a un plegamiento inadecuado en los seres humanos. Se cree que esta observación se debe al papel de la región marco en la estructura del anticuerpo.