Mutationen in den Gerüstregionen von Antikörpern treten in Zellen durch somatische Hypermutation und während der Affinitätsreifung des Antikörpers auf. In vitro können FR-Mutationen durch natürliche Ursachen oder durch Einwirkung von Mutagenen auftreten. Jüngste Studien über Gerüstmutationen deuten darauf hin, dass die Flexibilität oder Steifheit der Gerüstregion die Spezifität des Antikörpers für das vorgesehene Epitop verändern könnte. Während die Gerüstregion nicht direkt mit dem Antigen interagiert, bestimmt ihre Struktur, ob die CDRs mit dem Antigen interagieren können. Wenn die CDR-Regionen eine hohe Affinität für das Epitop des Antigens aufweisen, hat sich eine steifere Gerüstregion als wirksamer erwiesen. Wenn die CDR keine hohe Affinität zum Antigen haben, können Mutationen in der FR, die eine flexiblere Struktur schaffen, eine höhere Affinitätsreifung ermöglichen.
Natürliche Mutationen in der variablen Region sind in der Regel auf aktivierungsinduzierte Cytidindesaminase (AID) zurückzuführen. AID führt zu einer Desaminierung von Cytosin zu Uracil in der DNA und führt zu einer somatischen Hypermutation. Diese somatische Hypermutation ermöglicht einen Wechsel der Immunglobulinklasse, führt aber auch zu einer Affinitätsreifung des Antikörpers. Die CDR sind die Bereiche der variablen Regionen, die mit dem Antigen in Kontakt stehen, und daher finden in diesen Regionen die meisten Mutationen statt. Allerdings werden auch die Gerüstregionen des Antikörpers mutiert. Studien haben gezeigt, dass bestimmte Mutationen zu einer erhöhten Expression und Thermostabilität des Antikörpers als Ganzes führen können, wenn die CDR für Mutationen gesperrt sind und nur die FR mutiert ist. Bei der Humanisierung von Antikörpern werden nicht-menschliche Antikörper in vivo und als Reaktion auf ein Antigen erzeugt und anschließend die Gerüst- und Konstantbereiche isoliert und humanisiert. Es wurde festgestellt, dass diese Antikörper bei der Umwandlung zwar relativ intakt bleiben, diese Modifikationen aber auch zu einer verringerten Bindungsaffinität in den humanisierten Gerüstregionen und zu einer unsachgemäßen Faltung beim Menschen führen können. Es wird angenommen, dass diese Beobachtung auf die Rolle der Gerüstregion in der Antikörperstruktur zurückzuführen ist.