Mutações nas regiões de enquadramento dos anticorpos ocorrem nas células por hipermutação somática e durante a maturação por afinidade do anticorpo. In vitro, mutações de FR podem ocorrer por causa natural ou por exposição a agentes mutagénicos. Estudos recentes de mutações estruturais implicam que a flexibilidade ou rigidez da região estrutural pode alterar a especificidade do anticorpo para o epitopo pretendido. Embora a região da estrutura não interaja diretamente com o antígeno, sua estrutura determina se os CDRs podem interagir com o antígeno. Se as regiões do CDR têm alta afinidade com o epitopo do antígeno, verificou-se que é mais eficaz ter uma região de estrutura mais rígida. Quando o CDR não tem alta afinidade para o antígeno, mutações no FR que criam uma estrutura mais flexível podem permitir uma maior maturação da afinidade.
Mutações naturais na região variável são tipicamente devidas à deaminase de ctidina induzida por ativação (AID). O AID leva à desaminação da citosina para uracilo no DNA e resulta em hipermutação somática. Esta hipermutação somática permite a mudança da classe de imunoglobulina, mas também resulta na maturação da afinidade do anticorpo. As CDR são as áreas das regiões variáveis em contato com o antígeno e, portanto, vemos a maior mutação nestas regiões. Embora, as regiões de estrutura do anticorpo também sofram mutação. Estudos têm mostrado que quando o CDR é bloqueado da mutação e apenas o FR é mutado, certas mutações podem levar ao aumento da expressão e da termoestabilidade do anticorpo como um todo. A humanização do anticorpo é um exemplo de engenharia genética benéfica na medicina atual. Anticorpo humanizado refere-se à criação de anticorpos não humanos in vivo e em resposta ao antígeno, depois ao isolamento e humanização da estrutura e das regiões constantes. Foi descoberto que, embora esses anticorpos permaneçam relativamente intactos na transição, essas modificações também podem levar à diminuição da afinidade de ligação nas regiões da estrutura humanizada e resultar em dobras impróprias em humanos. Acredita-se que esta observação se deva ao papel da região de estrutura na estrutura de anticorpos.