Das zellfreie DNA-Screening ist kein einfacher Bluttest

Ein kürzlich erschienener Artikel im Boston Globe zeichnet ein beunruhigendes Bild von pränatalen Tests in einem Bericht, in dem beschrieben wird, wie „überteuerte pränatale Tests einige dazu veranlassen, sich für Abtreibungen zu entscheiden“. In dem Artikel wird das pränatale Screening mit zellfreier DNA erörtert und eine Reihe von Patientenfällen geschildert, bei denen der Screening-Test ein hohes Risiko für Aneuploidie anzeigte, obwohl der Fötus in Wirklichkeit normal war.

Es ist wichtig, dass die Anbieter daran denken, dass die zellfreie DNA ein Screening-Test ist und nicht die diagnostische Genauigkeit einer Fruchtwasseruntersuchung besitzt. Es liegt in der Natur der Sache, dass ein Screening-Test nicht mit 100-prozentiger Sicherheit sagen kann, ob ein Fötus von einer bestimmten Störung betroffen sein wird oder nicht. Leider werden die Tests – auch wegen des hohen Einsatzes auf diesem sehr wettbewerbsintensiven Markt – mit einer Genauigkeit von >99 % angepriesen, also mit der gleichen Genauigkeit, mit der auch die Amniozentese und die CVS beschrieben werden.

Während die Entdeckungsraten für Trisomie 21 sehr hoch sind und die Falsch-Positiv-Rate sehr niedrig ist, ist der Test für die Entdeckung anderer Störungen wie Trisomie 18 weniger genau und effektiv. In der Tat betrafen die meisten Patientengeschichten in diesem Artikel falsch positive und falsch negative Tests für Trisomie 18, nicht für Trisomie 21.

Als Anbieter ist es unsere Verantwortung, die Eigenschaften der Tests zu verstehen, die wir für unsere Patienten bestellen und interpretieren. Idealerweise sollten sich die Patienten vor einem cfDNA-Test mit einem genetischen Berater treffen. Die Leistungserbringer sollten mit den Patienten die folgenden wichtigen Punkte besprechen:

• cfDNA-Tests sind Screening-Tests, keine diagnostischen Tests.
• Abnormale Ergebnisse müssen durch diagnostische Tests mittels CVS oder Fruchtwasseruntersuchung bestätigt werden, bevor irreversible Maßnahmen, wie z. B. ein Schwangerschaftsabbruch, ergriffen werden.
• Obwohl cfDNA-Tests eine höhere Sensitivität und Spezifität als das herkömmliche Serum-Screening aufweisen, treten falsch positive und falsch negative Ergebnisse auf.
• Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Patientin mit positiver cfDNA einen betroffenen Fötus hat – der positive Vorhersagewert – ist geringer, wenn ihr Hintergrundrisiko niedrig ist. Bei Frauen mit niedrigem Risiko und seltenen Erkrankungen ist ein positiver Test eher ein falsches Positiv.
• cfDNA-Tests werden daher für Frauen mit niedrigem Risiko nicht empfohlen.
• Da das Hintergrundrisiko für Mikrodeletionen extrem niedrig ist, ist eine hohe Rate an falsch-positiven Ergebnissen mit cfDNA-entdeckten Mikrodeletionen verbunden.
• Genetische Beratungsdienste sind ein wichtiger Bestandteil bei der Bereitstellung von Informationen in der Betreuung von Patienten. Die SMFM empfiehlt den Kostenträgern, diese Leistungen angemessen zu vergüten, um eine optimale Versorgung der Patienten zu gewährleisten.

Unternehmen, die cfDNA anbieten, sollten Maßnahmen ergreifen, um sicherzustellen, dass Anbieter und Patienten die Testergebnisse richtig interpretieren. Die Gesellschaft schlägt folgende Schritte vor:

• Die Testergebnisse sollten mit einem positiven Vorhersagewert oder einem patientenspezifischen Risiko angegeben werden, wie dies beim herkömmlichen Serum-Screening der Fall ist.
• Angesichts des Risikos falsch positiver Ergebnisse beim Screening auf seltene Erkrankungen wie Mikrodeletionen sollten diese Tests als „Opt-in“-Option und nicht als „Opt-out“-Option angeboten werden, idealerweise erst nach einer Beratung durch einen genetischen Berater.

Zusätzliche Forschung ist erforderlich, um festzustellen, wie diese neue Technologie am besten eingesetzt werden kann:

• Eine Überwachung nach der Markteinführung ist erforderlich, um das Verständnis der Patienten und Anbieter für cfDNA-Tests und die Auswirkungen dieser Technologie auf die Familien zu quantifizieren.
• Studien sollten die Auswirkungen von Marketingmaterialien auf das Verständnis dieser Tests bei Patienten und Anbietern bewerten.
• Weitere Forschung ist erforderlich, um festzustellen, welche Beratungstechniken und Aufklärungsinstrumente das Verständnis der Patienten optimieren und die Morbidität falsch positiver und falsch negativer Ergebnisse minimieren.

Die Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) hat erklärt, dass alle positiven zellfreien DNA-Screening-Ergebnisse eine Bestätigungsdiagnose erfordern, bevor eine irreversible Maßnahme, wie z. B. ein Schwangerschaftsabbruch, durchgeführt wird. Darüber hinaus hat die SMFM darauf hingewiesen, dass der zellfreie DNA-Test ein guter Screening-Test für Hochrisikopatientinnen ist, dass der Test jedoch derzeit nicht für Patientinnen mit geringem Risiko empfohlen wird. Jeder Screening-Test ist je nach Hintergrundrisiko unterschiedlich leistungsfähig, und bei Patientinnen mit geringem Risiko sind die Aneuploidieraten sehr niedrig. Daher ist ein positiver Test in der Regel eher ein falsches Positiv.

Dies wurde in diesem Jahr in einer Arbeit über cfDNA bei Patienten mit niedrigem Risiko nachgewiesen (Bianchi et al, N Engl J Med 2014;370:799-808), in der festgestellt wurde, dass der positive Vorhersagewert von cfDNA bei Patienten mit niedrigem Risiko weniger als 50 % beträgt – d. h. mehr als die Hälfte der positiven cfDNA-Ergebnisse waren falsch positiv. Wie in dem Artikel im Boston Globe berichtet, wird dies leider von den Anbietern oft nicht richtig verstanden, den Patienten nicht erklärt und von den Labors nicht deutlich hervorgehoben. Wir möchten die Unternehmen, die diese Ergebnisse melden, auffordern, klarer zu sagen, wie ein positiver Test zu interpretieren ist, und idealerweise einen positiven prädiktiven Wert anzugeben, wie es beim traditionellen Serum-Screening geschieht, bei dem ein patientenspezifisches Risiko angegeben wird.

Zellfreie DNA ist nicht „nur ein einfacher Bluttest“ – es ist ein genetischer Test mit enormen Auswirkungen und Konsequenzen, wenn er missverstanden wird.

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