VARSLER
Inkluderet som en del af afsnittet FORSKNINGSANVISNINGER.
FORSIGTIGELSER
Renal svækkelse
Renal svækkelse, herunder minimal change nephropathy,akut og kronisk interstitiel nefrit og nyresvigt, er blevet rapporteret hos patienter, der tager produkter som Asacol, der indeholder mesalamin eller er omdannet til mesalamin.
Det anbefales, at patienterne får foretaget en evaluering af nyrefunktionen før påbegyndelse af Asacol og periodisk, mens de er i behandling.
Foreskrivere bør omhyggeligt vurdere risici og fordele ved brug af Asacol til patienter med kendt nedsat nyrefunktion eller med kendt nyresygdom i forvejen.
Mesalamininduceret akut intolerancesyndrom
Mesalamin er blevet forbundet med et akut intolerancesyndrom, som kan være vanskeligt at skelne fra en eksacerbation af colitis ulcerosa. Selv om den nøjagtige hyppighed af forekomsten ikke er blevet fastlagt, er det forekommet i 3 procent af kontrollerede kliniske forsøg med mesalamin eller sulfasalazin. Symptomerne omfatter kramper, mavesmerter, blodig diarré og undertiden feber, hovedpine og udslæt. Overvåg patienterne nøje for forværring af disse symptomer, mens de er i behandling. Hvis der er mistanke om akut intolerancesyndrom, skal behandlingen med Asacol straks afbrydes.
Overfølsomhedsreaktioner
En del patienter, der har oplevet en overfølsomhedsreaktion på sulfasalazin, kan have en lignende reaktion på Asacol eller på andre forbindelser, der indeholder eller er omdannet til mesalamin.
Mesalamininducerede kardiale overfølsomhedsreaktioner (myokarditis og perikarditis) er blevet rapporteret med Asacol og andre mesalaminpræparater. Der bør udvises forsigtighed ved ordination af dette lægemiddel til patienter med tilstande, der prædisponerer dem for udvikling af myokarditis eller perikarditis.
Hepatisk svigt
Der er rapporteret om leversvigt hos patienter med allerede eksisterende leversygdom, der har fået indtaget mesalamin. Der bør udvises forsigtighed ved indgivelse af Asacol til patienter med leversygdom.
Langvarig gastrisk retention hos patienter med obstruktion i øvre mave-tarmkanalen
Organisk eller funktionel obstruktion i øvre mave-tarmkanalen kan forårsage langvarig gastrisk retention af Asacol, hvilket vil forsinke frigivelsen af mesalamin i colon.
Nonklinisk toksikologi
Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten
Carcinogenese
Mesalamin var ikke kræftfremkaldende ved diætdoser på op til480 mg/kg/dag hos rotter og 2000 mg/kg/dag hos mus, hvilket svarer til ca. 2.9 og 6,1 gange den maksimale anbefalede vedligeholdelsesdosis af Asacol på henholdsvis 1,6 g/dag eller 26,7mg/kg/dag, baseret på 60 kg kropsvægt, baseret på kropsoverfladeareal.
Mutagenese
Mesalamin var negativ i Ames-assayet for mutagenese, negativ for induktion af søsterkromatidbytning (SCE) og kromosomale aberrationer i kinesiske hamster-ovarieceller in vitro og negativ for induktion af mikronuklei (MN) i knoglemarvspolykromaticerytrocytter fra mus.
Fertilitetsforringelse
Mesalamin, i orale doser på op til 480 mg/kg/dag (ca. 1.9 gange den anbefalede behandlingsdosis til mennesker på basis af kropsoverflade), viste sig ikke at have nogen effekt på fertilitet eller reproduktionsevne hos han- og hunrotter.
Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper
Graviditet
Graviditetskategori C
Risikoresumé
Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af anvendelse af Asacol hos gravide kvinder. Begrænsede offentliggjorte humane data om mesalamin viser ingen stigning i den samlede hyppighed af medfødte misdannelser. Nogle data viser en øget forekomst af for tidlig fødsel, dødfødsel og lav fødselsvægt; disse negative graviditetsresultater er imidlertid også forbundet med aktiv inflammatorisk tarmsygdom. Desuden har alle graviditeter, uanset lægemiddeleksponering, en baggrundsrate på 2 til 4 % for større misdannelser og 15 til 20 % for svangerskabstab. Der blev ikke observeret tegn på fosterskader i dyreforsøg med mesalamin hos rotter og kaniner ved orale doser, der var ca. 1,9 gange (rotte) og 3,9 gange (kanin) større end den anbefalede humandosis. Dibutylphthalat (DBP) er imidlertid en inaktiv ingrediens i Asacols enteriske belægning, og i dyreforsøg med rotter ved doser, der var større end 190 gange den humane dosis baseret på kropsoverfladeareal, blev maternel DBP forbundet med ydre og skeletmæssige misdannelser og skadelige virkninger på det mandlige reproduktive system. Asacol bør kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.
Humane data
Mesalamin krydser placenta. I prospektive og retrospektive undersøgelser af over 600 kvinder, der blev udsat for mesalamin under graviditeten, var den observerede rate af medfødte misdannelser ikke øget i forhold til baggrundsraten i den generelle befolkning. Nogle data viser en øget forekomst af for tidlig fødsel, dødfødsel og lav fødselsvægt, men det er uklart, om dette skyldtes underliggende sygdom hos moderen, eksponering for lægemidlet eller begge dele, da aktiv inflammatorisk tarmsygdom også er forbundet med negative graviditetsresultater.
Dyrsdata
Der blev udført reproduktionsundersøgelser med mesalamin under organogenese hos rotter og kaniner ved orale doser på op til 480 mg/kg/dag.Der var ingen tegn på nedsat fertilitet eller skade på fosteret. Mesesalamindoserne var ca. 1,9 gange (rotte) og 3,9 gange (kanin) den anbefalede dosis til mennesker, baseret på kropsoverfladeareal.
Dibutylphthalat (DBP) er en inaktiv ingrediens i Asacols enteriske belægning. Menneskets daglige indtagelse af DBP fra den maksimale anbefalede dosis af Asacol-tabletter er ca. 21 mg. Offentliggjorte rapporter om rotter viser, at hanrotters afkom, der in utero udsættes for DBP (større end eller lig med 100 mg/kg/dag, ca. 39 gange den humane dosis baseret på kroppens overfladeareal), udviser aberrationer i reproduktionssystemet, der er forenelige med en forstyrrelse af den androgene afhængige udvikling. Den kliniske betydning af dette fund hos rotter er ukendt. Ved højere doser (større end eller lig med 500 mg/kg/dag, ca. 194 gange den humane dosis baseret på kropsoverfladeareal) er der konstateret yderligere virkninger, herunder kryptorchidisme, hypospadias, atrofi eller agenesi af kønsorganer, testikelskader, nedsat daglig sædproduktion, permanent tilbageholdelse af brystvorter og nedsat anogenital afstand. Kvindelige afkom er upåvirket. Høje doser DBP, der blev indgivet til drægtige rotter, var forbundet med øget forekomst af udviklingsmæssige abnormiteter, såsom ganespalte (større end eller lig med 630 mg/kg/dag, ca. 244 gange den humane dosis, baseret på kropsoverfladeareal) og skeletanomalier (større end eller lig med 750 mg/kg/dag, ca. 290 gange den humane dosis, baseret på kropsoverfladeareal) hos afkommet.
Mødre, der ammer
Mesalamin og dets N-acetylmetabolit er til stede i menneskemælk. I offentliggjorte ammeundersøgelser har moderens mesalamindoser fra forskellige orale og rektale formuleringer og produkter varieret fra 500 mg til 3 g dagligt. Koncentrationen af mesalamin i mælk varierede fra ikke påviselig til 0,11 mg/L. Koncentrationen af N-acetyl-5-aminosalicylsyremetabolit varierede fra 5 til 18,1 mg/L. Baseret på disse koncentrationer er de anslåede daglige doser til et udelukkende ammet spædbarn 0 til 0,017 mg/kg/dag mesalamin og 0,75 til 2,72 mg/kg/dag N-acetyl-5-aminosalicylsyre.
Dibutylphthalat (DBP), en inaktiv ingrediens i det enteriske overtræk i Asacol-tabletter, og dets primære metabolit mono-butylphthalat (MBP) udskilles i modermælk. Den kliniske betydning heraf er ikke blevet fastlagt.
De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moderens kliniske behov for Asacol og eventuelle potentielle skadelige virkninger på det ammede barn fra lægemidlet eller fra den underliggende tilstand hos moderen. Der skal udvises forsigtighed, når Asacol administreres til en ammende kvinde.
Pædiatrisk brug
Sikkerheden og effektiviteten af Asacol til pædiatriske patienter i alderen 5 til 17 år til behandling af let til moderat aktiv colitis ulcerosa er blevet fastslået over en 6-ugers periode. Anvendelse af Asacol i disse aldersgrupper understøttes af dokumentation fra tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af Asacol hos voksne og en enkelt undersøgelse hos pædiatriske patienter.
Asacol blev undersøgt i en randomiseret, dobbeltblind, parallelgruppe, 6-ugers behandlingsundersøgelse af to dosisniveauer af Asacol hos 82 pædiatriske patienter i alderen 5 til 17 år med let til moderat aktiv colitis ulcerosa. Alle patienter blev opdelt efter vægtkategori (17 til under 33 kg, 33 til under 54 kg og 54 til 90 kg) og randomiseret til at modtage en lav dosis (1,2, 2,0 og 2,4 g/dag for den respektive vægtkategori) eller en høj dosis (2,0, 3,6 og 4,8 g/dag). Baseline- og screeningsbesøg blev efterfulgt af en behandlingsperiode på 6 uger .Den høje dosis var ikke mere effektiv end den lave dosis og er ikke en godkendt dosering .
Sikkerheden og effektiviteten af Asacol hos pædiatriske patienter under 5 år er ikke blevet fastslået. Sikkerheden og virkningen af Asacol ved vedligeholdelse af remission af colitis ulcerosa hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastslået.
Geriatrisk brug
Kliniske undersøgelser af Asacol omfattede ikke tilstrækkeligt mange forsøgspersoner på 65 år og derover til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i respons mellem ældre og yngre patienter. Generelt bør den større hyppighed af nedsat lever-, nyre- eller hjertefunktion og af ledsagende sygdom eller anden lægemiddelbehandling hos ældre patienter tages i betragtning ved ordination af Asacol. Rapporter fra ukontrollerede kliniske undersøgelser og rapporteringssystemer efter markedsføring tyder på en højere forekomst af bloddyscrasier, dvs. agranulocytose, neutropeni, pancytopeni, hos personer, der modtager Asacol, og som er 65 år eller ældre. Man bør være forsigtig med nøje at overvåge blodcelletallene under behandling med Asacol.
Nyreinsufficiens
Mesalamin er kendt for at blive udskilt i væsentlig grad af nyrerne, og risikoen for toksiske reaktioner på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Da ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved ordination af denne lægemiddelterapi. Det anbefales, at alle patienter får foretaget en vurdering af nyrefunktionen før påbegyndelse af Asacol-behandling og med jævne mellemrum under Asacol-behandlingen .