Mutace v rámcových oblastech protilátek vznikají v buňkách somatickou hypermutací a během afinitního zrání protilátky. In vitro mohou mutace FR vznikat přirozenou cestou nebo působením mutagenů. Nedávné studie rámcových mutací naznačují, že flexibilita nebo rigidita rámcové oblasti by mohla změnit specifitu protilátky k jejímu zamýšlenému epitopu. I když rámcová oblast přímo neinteraguje s antigenem, její struktura určuje, zda CDR mohou interagovat s antigenem. Pokud mají oblasti CDR vysokou afinitu k epitopu antigenu, bylo zjištěno, že je účinnější mít rigidnější rámcovou oblast. Pokud CDR nemá vysokou afinitu k antigenu, mohou mutace ve FR, které vytvářejí flexibilnější strukturu, umožnit vyšší afinitu zrání.
Přirozené mutace ve variabilní oblasti jsou obvykle způsobeny aktivací indukovanou cytidindeaminázou (AID). AID vede k deaminaci cytosinu na uracil v DNA a má za následek somatickou hypermutaci. Tato somatická hypermutace umožňuje přepínání tříd imunoglobulinů, ale také vede k afinitnímu zrání protilátky. CDR jsou oblasti variabilních oblastí, které jsou v kontaktu s antigenem, a proto v těchto oblastech pozorujeme nejvíce mutací. Rámcové oblasti protilátky jsou však také mutovány. Studie ukázaly, že pokud je CDR blokována před mutací a mutuje se pouze FR, mohou určité mutace vést ke zvýšení exprese a termostability protilátky jako celku. humanizace protilátek je příkladem prospěšného genetického inženýrství v dnešní medicíně. Humanizovanou protilátkou se rozumí vytvoření nehumánní protilátky in vivo a v reakci na antigen, poté izolace a humanizace rámcových a konstantních oblastí. Bylo zjištěno, že ačkoli tyto protilátky zůstávají při přechodu relativně neporušené, mohou tyto modifikace vést také ke snížení vazebné afinity v humanizovaných rámcových oblastech a vést k nesprávnému skládání u lidí. Předpokládá se, že toto pozorování je způsobeno úlohou rámcové oblasti ve struktuře protilátky
.