FarmakodynamikaEdit
Fenelzin je neselektivní a ireverzibilní inhibitor enzymu monoaminooxidázy (MAO). Inhibuje obě příslušné izoformy MAO, MAO-A i MAO-B, a to téměř stejně, s mírnou preferencí první z nich. Inhibicí MAO fenelzin zabraňuje odbourávání monoaminových neurotransmiterů serotoninu, melatoninu, noradrenalinu, epinefrinu a dopaminu, jakož i stopových aminových neuromodulátorů, jako jsou fenetylamin, tyramin, oktopamin a tryptamin. To vede ke zvýšení extracelulárních koncentrací těchto neurochemikálií, a tedy ke změně neurochemie a neurotransmise. Tento účinek je považován za hlavní zprostředkovatel terapeutických účinků fenelzinu.
Fenelzin a jeho metabolity také v menší míře inhibují nejméně dva další enzymy, z nichž se jedná o alaninovou transaminázu (ALA-T) a transaminázu kyseliny γ-aminomáselné (GABA-T), přičemž druhý z těchto účinků není způsoben samotným fenelzinem, ale metabolitem fenelzinu fenylethylidenehydrazinem (PEH). Inhibicí ALA-T a GABA-T způsobuje fenelzin zvýšení hladin alaninu a GABA v mozku a těle. GABA je hlavním inhibičním neurotransmiterem v centrálním nervovém systému savců a je velmi důležitá pro normální potlačení úzkosti, stresu a deprese. Působení fenelzinu při zvyšování koncentrace GABA může významně přispívat k jeho antidepresivním a zejména anxiolytickým/antipanickým vlastnostem, které jsou považovány za lepší než u jiných antidepresiv. Pokud jde o inhibici ALA-T, ačkoli důsledky vyřazení tohoto enzymu nejsou v současné době dobře známy, existují určité důkazy naznačující, že právě toto působení hydrazinů (včetně fenelzinu) může být zodpovědné za občasný výskyt hepatitidy a jaterního selhání.
Bylo také prokázáno, že fenelzin se metabolizuje na fenetylamin (PEA). PEA působí jako uvolňovač noradrenalinu a dopaminu, a to stejným způsobem jako amfetamin (velmi podobná struktura) tím, že je vychytáván do vezikul a vytěsňuje a způsobuje uvolňování těchto monoaminů (i když s výrazně odlišnou farmakokinetikou, např. s mnohem kratším trváním účinku). Ačkoli se skutečně jedná o stejný mechanismus, kterému lze přičíst některé (ale ne všechny) účinky amfetaminu, nejedná se o tak neobvyklou vlastnost mezi fenetylaminy obecně, z nichž mnohé nemají psychoaktivní vlastnosti srovnatelné s amfetaminem. Amfetamin se liší tím, že se s vysokou afinitou váže na pumpy zpětného vychytávání dopaminu, noradrenalinu a serotoninu, což fenetylamin a příbuzné molekuly mohou do jisté míry také, ale s mnohem menší silou, takže je to ve srovnání s ním v podstatě bezvýznamné. A často je metabolizován příliš rychle nebo nemá takovou rozpustnost, aby mohl mít u člověka psychostimulační účinek. Tvrzení, že amfetamin a fenetylamin mají při podávání srovnatelné nebo přibližně podobné účinky jako psychostimulancia, jako je amfetamin, jsou mylná. Fenetylamin nemá při podávání lidem žádné zjevné, snadno rozpoznatelné a spolehlivě vyvolané účinky. Zvýšení hladiny PEA fenelzinem může dále do jisté míry přispívat k jeho celkovým antidepresivním účinkům. Kromě toho je fenetylamin substrátem pro MAO-B a bylo prokázáno, že léčba MAOI, které inhibují MAO-B, jako je fenelzin, trvale a významně zvyšuje jeho koncentrace.
Fenelzin obvykle vyžaduje šest až osm týdnů léčby a minimální dávku 60 mg/den, aby bylo dosaženo terapeutických účinků. Důvod zpoždění terapeutického účinku není zcela objasněn, ale předpokládá se, že je způsoben mnoha faktory, včetně dosažení ustálených hladin inhibice MAO a z toho vyplývající úpravy průměrných hladin neurotransmiterů, možnosti nezbytné desenzitizace autoreceptorů, které normálně inhibují uvolňování neurotransmiterů, jako je serotonin a dopamin, a také upregulace enzymů, jako je serotonin N-acetyltransferáza. Obvykle je terapeutická odpověď na MAOI spojena s inhibicí nejméně 80-85 % aktivity monoaminooxidázy.
FarmakokinetikaUpravit
Fenelzin se podává perorálně ve formě fenelzin sulfátu a rychle se vstřebává z gastrointestinálního traktu. Doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace je 43 minut a poločas je 11,6 hodiny. Na rozdíl od většiny ostatních léků fenelzin ireverzibilně vyřazuje MAO, a proto nemusí být nutně neustále přítomen v krvi, aby jeho účinek přetrvával. Z tohoto důvodu po ukončení léčby fenelzinem jeho účinky obvykle skutečně neodezní, dokud tělo nedoplní zásoby enzymů, což může trvat až 2-3 týdny.
Fenelzin je metabolizován především v játrech a jeho metabolity jsou vylučovány močí. Primárním postupem metabolismu je oxidace a hlavními metabolity jsou kyselina fenyloctová a kyselina parahydroxyfenyloctová, které se v průběhu 96 hodin po podání jednotlivých dávek obnovují jako přibližně 73 % vyloučené dávky fenelzinu močí. Acetylace na N2-acetylfenelzin je vedlejší cestou. Fenelzin může také interagovat s enzymy cytochromu P450 a inaktivovat tyto enzymy tvorbou aduktu hemu. Mezi další dva minoritní metabolity fenelzinu, jak je uvedeno výše, patří fenylethylidenehydrazin a fenetylamin
.