KLINISK FARMOKOLOGI
Farmakokinetik
I en studie som utfördes på friska försökspersoner i 14 dagar, 6 gram Mentax® (butenafin) Cream, 1 %, applicerades en gång dagligen på dorsalhuden (3 000 cm2) hos 7 försökspersoner och 20 gram av krämen applicerades en gång dagligen på armar, bål och ljumskar (10 000 cm2) hos ytterligare 12 försökspersoner. Efter 14 dagars topisk applicering gav dosgruppen med 6 gram en genomsnittlig toppkoncentration av butenafin HCl i plasma, Cmax, på 1,4 ± 0,8 ng/ml, som inträffade vid en genomsnittlig tid till den högsta plasmakoncentrationen, Tmax, på 15 ± 8 timmar, och en genomsnittlig area under plasmakoncentrationstidskurvan, AUC0-24 timmar, på 23,9 ± 11,3 ng-hr/mL. För dosgruppen med 20-grams dos var det genomsnittliga Cmax 5,0 ± 2,0 ng/mL, vilket inträffade vid en genomsnittlig Tmax på 6 ± 6 timmar, och den genomsnittliga AUC0-24 timmar var 87,8 ± 45,3 ng-hr/mL. En bifasisk minskning av plasmakoncentrationerna av butenafin HCl observerades med halveringstiderna uppskattade till 35 timmar respektive > 150 timmar.
72 timmar efter den sista dostillförseln minskade de genomsnittliga plasmakoncentrationerna till 0,3 ± 0,2 ng/ml för dosgruppen med 6 gram och 1,1 ± 0,9 ng/ml för dosgruppen med 20 gram. Låga nivåer av butenafin HCl kvarstod i plasman 7 dagar efter den sista dostillförseln (medelvärde: 0,1 ± 0,2 ng/mL för dosgruppen med 6 gram och 0,7 ± 0,5 ng/mL för dosgruppen med 20 gram). Den totala mängden (eller % dos) butenafin HCl som absorberas genom huden till den systemiska cirkulationen har inte kvantifierats. Det fastställdes att den primära metaboliten i urin bildades genom hydroxylering vid den terminala t-butylsidokedjan.
I 11 patienter med tinea pedis applicerades Mentax® (butenafin) kräm, 1 %, av patienterna för att täcka det drabbade och omedelbart omgivande hudområdet en gång dagligen i 4 veckor och ett enstaka blodprov samlades in mellan 10 och 20 timmar efter dosering vid 1, 2 och 4 veckor efter behandlingen. Koncentrationen av butenafin HCl i plasma varierade från odetekterbar till 0,3 ng/mL.
I 24 patienter med tinea cruris applicerades Mentax® (butenafin) Cream, 1 %, av patienterna för att täcka det angripna och omedelbart omgivande hudområdet en gång dagligen i 2 veckor (genomsnittlig genomsnittlig daglig dos: 1,3 ± 0,2 g). Ett enda blodprov togs mellan 0,5 och 65 timmar efter den sista dosen, och koncentrationen av butenafin HCl i plasma varierade från odetekterbar till 2,52 ng/mL (medelvärde ± SD: 0,91 ± 0,15 ng/mL). Fyra veckor efter avslutad behandling varierade plasmakoncentrationen av butenafin HCl från odetekterbar till 0,28 ng/mL.
Mikrobiologi
Butenafin HCl är ett bensylaminderivat med ett verkningssätt som liknar det för svampdödande läkemedel av allylaminklassen. Butenafin HCl antas verka genom att hämma epoxidering av squalen och därmed blockera biosyntesen av ergosterol, en viktig komponent i svampens cellmembran. Bensylaminderivaten, liksom allylaminerna, verkar i ett tidigare steg i ergosterolbiosyntesen än azolklassen av svampdödande läkemedel. Beroende på läkemedlets koncentration och den testade svamparten kan butenafin HCl vara fungicid eller fungistatisk in vitro. Den kliniska betydelsen av dessa in vitro-data är dock okänd.
Butenafin HCl har visat sig vara aktivt mot de flesta stammar av följande mikroorganismer, både in vitro och vid kliniska infektioner enligt beskrivningen i avsnitt INDIKATIONER:
Epidermophyton floccosum
Malassezia furfur
Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Trichophyton tonsurans
Kliniska studier
Interdigitala Tinea Pedis
En gång dagligen fyra veckors dosering
I följande datapresentationer, patienter med interdigital tinea pedis i avsaknad av tinea pedis av mockasin-typ och onychomykos studerades. Termen ”mykologisk bot” definieras som både negativ KOH och kultur. Termen ”effektiv behandling” avser patienter som hade en ”mykologisk bot” och ett undersökningsresultat som antingen var ”utmärkt” (80-99 % förbättring) eller ”klar” (100 % förbättring). Termen ”Overall Cure” avser patienter som hade både en ”Mycological Cure” och en Investigator’s Global Assessment av ”Cleared” (100 % förbättring).
Data från de två kontrollerade studierna där Mentax® (butenafine) Cream, 1 %, användes en gång dagligen i 4 veckor har kombinerats i tabellen nedan. Patienterna behandlades i 4 veckor och utvärderades 4 veckor efter behandlingen. I den ”per protocol”-analys som visas i tabellen nedan bedömdes statistisk signifikans (Mentax® (butenafin) jämfört med vehikel) 4 veckor efter behandlingen.
Interdigital tinea pedis: 4 veckors doseringsschema
Två gånger dagligen en veckas dosering
I följande datapresentationer studerades patienter med interdigital tinea pedis i avsaknad av tinea pedis av mockasintyp. Patienter med samtidig onychomykos exkluderades inte. Termen ”mykologisk bot” definieras som både negativ KOH och kultur. Termen ”effektiv behandling” avser patienter som hade en ”mykologisk bot” och ett undersökningsresultat som antingen var ”utmärkt” (90-99 % förbättring) eller ”klar” (100 % förbättring). Termen ”Overall Cure” avser patienter som hade både en ”Mycological Cure” och en Investigator’s Global Assessment på ”Cleared” (100 % förbättring).
Data från de två kontrollerade studierna där Mentax® (butenafine) Cream, 1 %, användes två gånger dagligen i en vecka har kombinerats i tabellen nedan. Patienterna behandlades under 1 vecka och utvärderades 5 veckor efter behandlingen. I ”modified-intent-to-treat”-analysen som visas i tabellen nedan bedömdes statistisk signifikans (Mentax® (butenafin) vs. vehikel) 5 veckor efter behandlingen.
Interdigital Tinea Pedis: 1-Week Dosing Regimen
Tinea Corporis och Tinea Cruris
I följande datapresentationer studerades patienter med tinea corporis eller tinea cruris. Termen ”mykologisk bot” definieras som både negativ KOH och kultur. Termen ”effektiv behandling” avser patienter som hade ett ”mykologiskt botemedel” och ett undersökningsresultat som antingen var ”utmärkt” (90-99 % förbättring) eller ”klar” (100 % förbättring). Termen ”Overall Cure” avser patienter som hade både en ”Mycological Cure” och en Investigator’s Global Assessment av ”Cleared” (100 % förbättring).
Separata studier jämförde Mentax® (butenafin) kräm med vehikel som applicerades en gång dagligen i 2 veckor vid behandling av tinea corporis och tinea cruris. Patienterna behandlades i 2 veckor och utvärderades 4 veckor efter behandlingen. Alla försökspersoner med en positiv undersökning vid baslinjen (inklusive positiv odling och KOH) och som fick läkemedel utlämnade inkluderades i den ”modifierade intent-to-treat”-analysen som visas i tabellen nedan. Statistisk signifikans (Mentax® (butenafin) vs. vehikel) uppnåddes för alla kategorier av patientutfall vid vecka 2 (behandlingens slut) och vecka 6 (4 veckor efter behandling).
Tinea Corporis
Tinea Cruris
Tinea (pityriasis) versicolor
I följande datapresentationer undersöktes patienter med tinea (pityriasis) versicolor. Termen ”negativ mykologi” definieras som avsaknad av hyfer i ett KOH-preparat av hudskrap, dvs. inga svampformer ses eller endast förekomst av jästceller (blastosporer). Termen ”effektiv behandling” definieras som negativ mykologi plus total poäng för tecken och symtom (på en skala från noll till tre) för erytem, fjällning och pruritus lika med eller mindre än 1 vid vecka 8. Termen ”Complete Cure” avser patienter som hade negativ mykologi plus tecken/symptompoäng på noll för erytem, fjällning och pruritus.
Två separata studier jämförde Mentax® (butenafin) kräm med vehikel som applicerades en gång dagligen i två veckor vid behandling av tinea (pityriasis) versicolor. Patienterna behandlades i 2 veckor och utvärderades följande veckor efter behandlingen: 2 (vecka 4) och 6 (vecka 8). Alla försökspersoner med en positiv KOH vid baslinjen och som fick läkemedel utlämnade inkluderades i ”intent-to-treat”-analysen som visas i tabellen nedan. Statistisk signifikans (Mentax® (butenafin) jämfört med vehikel) uppnåddes för effektiv behandling, men inte fullständig bot vid 6 veckor efter behandling i studie 31. Marginell statistisk signifikans (p = 0,051) (Mentax® (butenafin) jämfört med vehikel) uppnåddes för effektiv behandling, men inte fullständig bot vid 6 veckor efter behandling i studie 32. Data från dessa två kontrollerade studier presenteras i tabellen nedan.
Tinea veriscolor
Tinea (pityriasis) versicolor är en ytlig, kroniskt återkommande infektion i den kala huden som orsakas av Malassezia furfur (tidigare Pityrosporum orbiculare). Den kommensala organismen är en del av den normala hudfloran. Hos mottagliga individer kan sjukdomen ge upphov till hyperpigmenterade eller hypopigmenterade fläckar på bålen som kan sträcka sig till hals, armar och lår. Behandling av infektionen kan inte omedelbart leda till att pigmentet återställs på de drabbade ställena. Normalisering av pigmentet efter framgångsrik behandling är varierande och kan ta månader, beroende på individuell hudtyp och tillfällig solexponering. Återfallsfrekvensen av infektionen är varierande.