CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmakokinetik
In einer Studie, die 14 Tage lang an gesunden Probanden durchgeführt wurde, wurden 6 Gramm Mentax® (Butenafin) Creme, 1%, einmal täglich auf die Rückenhaut (3.000 cm2) von 7 Probanden aufgetragen, und 20 Gramm der Creme wurden einmal täglich auf die Arme, den Rumpf und die Leistengegend (10.000 cm2) von weiteren 12 Probanden aufgetragen. Nach 14 Tagen topischer Anwendung erreichte die 6-Gramm-Dosisgruppe eine mittlere Spitzenplasmakonzentration von Butenafin-HCl, Cmax, von 1,4 ± 0,8 ng/ml, die bei einer mittleren Zeit bis zur Spitzenplasmakonzentration, Tmax, von 15 ± 8 Stunden auftrat, und eine mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, AUC0-24 Std., von 23,9 ± 11,3 ng-hr/ml. Bei der 20-Gramm-Dosisgruppe betrug die mittlere Cmax 5,0 ± 2,0 ng/ml, die bei einer mittleren Tmax von 6 ± 6 Stunden auftrat, und die mittlere AUC0-24 Stunden betrug 87,8 ± 45,3 ng/h/ml. Es wurde ein biphasischer Abfall der Butenafin-HCl-Konzentrationen im Plasma beobachtet, wobei die Halbwertszeiten auf 35 Stunden bzw. > 150 Stunden geschätzt wurden.
72 Stunden nach der letzten Dosisanwendung sanken die mittleren Plasmakonzentrationen auf 0,3 ± 0,2 ng/ml für die 6-Gramm-Dosisgruppe und 1,1 ± 0,9 ng/ml für die 20-Gramm-Dosisgruppe. Niedrige Butenafin-HCl-Konzentrationen blieben 7 Tage nach der letzten Dosisanwendung im Plasma (Mittelwert: 0,1 ± 0,2 ng/ml für die 6-Gramm-Dosisgruppe und 0,7 ± 0,5 ng/ml für die 20-Gramm-Dosisgruppe). Die Gesamtmenge (oder prozentuale Dosis) von Butenafin HCl, die durch die Haut in den systemischen Kreislauf aufgenommen wird, wurde nicht quantifiziert. Es wurde festgestellt, dass der primäre Metabolit im Urin durch Hydroxylierung an der terminalen t-Butyl-Seitenkette gebildet wurde.
Bei 11 Patienten mit Tinea pedis wurde Mentax® (Butenafin) Creme, 1 %, von den Patienten einmal täglich über 4 Wochen auf die betroffene und die unmittelbar umgebende Hautpartie aufgetragen, und eine einzelne Blutprobe wurde zwischen 10 und 20 Stunden nach der Verabreichung, 1, 2 und 4 Wochen nach der Behandlung entnommen. Die Butenafin-HCl-Konzentration im Plasma reichte von nicht nachweisbar bis 0,3 ng/ml.
Bei 24 Patienten mit Tinea cruris wurde Mentax® (Butenafin) Creme, 1 %, von den Patienten einmal täglich über 2 Wochen auf die betroffene und die unmittelbar umgebende Hautpartie aufgetragen (durchschnittliche Tagesdosis: 1,3 ± 0,2 g). Eine einzelne Blutprobe wurde zwischen 0,5 und 65 Stunden nach der letzten Dosis entnommen, und die Butenafin-HCl-Konzentration im Plasma reichte von nicht nachweisbar bis 2,52 ng/ml (Mittelwert ± SD: 0,91 ± 0,15 ng/ml). Vier Wochen nach Beendigung der Behandlung lag die Butenafin-HCl-Konzentration im Plasma zwischen nicht nachweisbar und 0,28 ng/ml.
Mikrobiologie
Butenafin-HCl ist ein Benzylamin-Derivat mit einer ähnlichen Wirkungsweise wie die der Allylamin-Klasse von Antimykotika. Es wird angenommen, dass Butenafin HCl durch Hemmung der Epoxidierung von Squalen wirkt und so die Biosynthese von Ergosterol, einem wesentlichen Bestandteil der Pilzzellmembranen, blockiert. Die Benzylamin-Derivate wirken wie die Allylamine auf einer früheren Stufe des Ergosterol-Biosynthesewegs als die Azol-Klasse der Antimykotika. Je nach Konzentration des Wirkstoffs und der getesteten Pilzart kann Butenafin HCl in vitro fungizid oder fungistatisch wirken. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Daten ist jedoch unbekannt.
Butenafin HCl hat sich gegen die meisten Stämme der folgenden Mikroorganismen als wirksam erwiesen, sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen, wie im Abschnitt INDIKATIONEN beschrieben:
Epidermophyton floccosum
Malassezia furfur
Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Trichophyton tonsurans
Klinische Studien
Interdigitale Tinea pedis
Einmal täglich vierwöchige Verabreichung
In den folgenden Datenpräsentationen, wurden Patienten mit interdigitaler Tinea pedis in Abwesenheit von Tinea pedis vom Mokassin-Typ und Onychomykose untersucht. Der Begriff „Mykologische Heilung“ ist definiert als sowohl negative KOH als auch Kultur. Der Begriff „wirksame Behandlung“ bezieht sich auf Patienten, die eine „mykologische Heilung“ und eine globale Bewertung des Prüfers von entweder „ausgezeichnet“ (80 % bis 99 % Verbesserung) oder „frei“ (100 % Verbesserung) hatten. Der Begriff „Gesamtheilung“ bezieht sich auf Patienten, die sowohl eine „mykologische Heilung“ als auch eine Gesamtbeurteilung des Prüfarztes von „frei“ (100 %ige Verbesserung) aufwiesen.
Daten aus den beiden kontrollierten Studien, in denen Mentax® (Butenafin) Creme, 1 %, einmal täglich über 4 Wochen angewendet wurde, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Die Patienten wurden 4 Wochen lang behandelt und 4 Wochen nach der Behandlung untersucht. In der in der nachstehenden Tabelle dargestellten „Per-Protokoll“-Analyse wurde die statistische Signifikanz (Mentax® (Butenafin) vs. Vehikel) 4 Wochen nach der Behandlung bewertet.
Interdigitale Tinea pedis: 4-Wochen-Dosierungsschema
Zweimal tägliche Dosierung für eine Woche
In den folgenden Datenpräsentationen wurden Patienten mit interdigitaler Tinea pedis in Abwesenheit einer Tinea pedis vom Mokassin-Typ untersucht. Patienten mit gleichzeitiger Onychomykose wurden nicht ausgeschlossen. Der Begriff „Mykologische Heilung“ ist definiert als sowohl negativer KOH-Befund als auch negative Kultur. Der Begriff „wirksame Behandlung“ bezieht sich auf Patienten, die eine „mykologische Heilung“ und eine globale Bewertung des Prüfers von entweder „ausgezeichnet“ (90 % bis 99 % Verbesserung) oder „frei“ (100 % Verbesserung) hatten. Der Begriff „Gesamtheilung“ bezieht sich auf Patienten, die sowohl eine „mykologische Heilung“ als auch eine Gesamtbeurteilung des Prüfarztes von „befreit“ (100 %ige Verbesserung) aufwiesen.
Daten aus den beiden kontrollierten Studien, in denen Mentax® (Butenafin) Creme, 1 %, zweimal täglich eine Woche lang angewendet wurde, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Die Patienten wurden 1 Woche lang behandelt und 5 Wochen nach der Behandlung untersucht. In der „Modified-intent-to-treat“-Analyse, die in der Tabelle unten dargestellt ist, wurde die statistische Signifikanz (Mentax® (Butenafin) vs. Vehikel) 5 Wochen nach der Behandlung bewertet.
Interdigitale Tinea pedis: 1-Wochen-Dosierungsschema
Tinea corporis und Tinea cruris
In den folgenden Datenpräsentationen wurden Patienten mit Tinea corporis oder Tinea cruris untersucht. Der Begriff „Mykologische Heilung“ ist definiert als sowohl negative KOH als auch Kultur. Der Begriff „wirksame Behandlung“ bezieht sich auf Patienten, die eine „mykologische Heilung“ und eine globale Bewertung des Prüfers von entweder „ausgezeichnet“ (90 % bis 99 % Verbesserung) oder „geheilt“ (100 % Verbesserung) hatten. Der Begriff „Gesamtheilung“ bezieht sich auf Patienten, bei denen sowohl eine „mykologische Heilung“ als auch eine Gesamtbeurteilung des Prüfarztes von „befreit“ (100 %ige Verbesserung) vorlag.
In getrennten Studien wurde Mentax® (Butenafin) Creme mit einem Vehikel verglichen, das einmal täglich über 2 Wochen zur Behandlung von Tinea corporis und Tinea cruris angewendet wurde. Die Patienten wurden 2 Wochen lang behandelt und 4 Wochen nach der Behandlung untersucht. Alle Probanden mit einer positiven Ausgangsuntersuchung (einschließlich positiver Kultur und KOH), die Medikamente erhielten, wurden in die in der nachstehenden Tabelle dargestellte „modifizierte Intent-to-treat“-Analyse einbezogen. Statistische Signifikanz (Mentax® (Butenafin) vs. Vehikel) wurde für alle Patientenkategorien in Woche 2 (Ende der Behandlung) und Woche 6 (4 Wochen nach der Behandlung) erreicht.
Tinea Corporis
Tinea Cruris
Tinea (Pityriasis) versicolor
In den folgenden Datendarstellungen wurden Patienten mit Tinea (Pityriasis) versicolor untersucht. Der Begriff „negative Mykologie“ ist definiert als Abwesenheit von Hyphen in einem KOH-Präparat von Hautabschabungen, d. h. es wurden keine Pilzformen oder nur Hefezellen (Blastosporen) gefunden. Der Begriff „wirksame Behandlung“ ist definiert als negativer mykologischer Befund sowie eine Gesamtbewertung der Anzeichen und Symptome (auf einer Skala von null bis drei) für Erythem, Schuppung und Juckreiz, die in Woche 8 gleich oder kleiner als 1 ist. Der Begriff „vollständige Heilung“ bezieht sich auf Patienten, die eine negative Mykologie und einen Zeichen-/Symptomwert von Null für Erythem, Schuppung und Juckreiz aufwiesen.
In zwei separaten Studien wurde Mentax® (Butenafin) Creme mit einem Vehikel verglichen, das einmal täglich für 2 Wochen zur Behandlung von Tinea (Pityriasis) versicolor angewendet wurde. Die Patienten wurden 2 Wochen lang behandelt und in den folgenden Wochen nach der Behandlung untersucht: 2 (Woche 4) und 6 (Woche 8). Alle Probanden mit einem positiven KOH-Basiswert, die Medikamente erhielten, wurden in die in der nachstehenden Tabelle dargestellte „Intent-to-treat“-Analyse einbezogen. Statistische Signifikanz (Mentax® (Butenafin) vs. Vehikel) wurde für die effektive Behandlung, aber nicht für die vollständige Heilung 6 Wochen nach der Behandlung in Studie 31 erreicht. In Studie 32 wurde eine marginale statistische Signifikanz (p = 0,051) (Mentax® (Butenafin) vs. Vehikel) für eine wirksame Behandlung, aber keine vollständige Heilung 6 Wochen nach der Behandlung erreicht. Die Daten aus diesen beiden kontrollierten Studien sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Tinea Veriscolor
Tinea (Pityriasis) versicolor ist eine oberflächliche, chronisch wiederkehrende Infektion der kahlen Haut, die durch Malassezia furfur (früher Pityrosporum orbiculare) verursacht wird. Der kommensale Organismus ist Teil der normalen Hautflora. Bei empfänglichen Personen kann die Erkrankung zu hyper- oder hypopigmentierten Flecken am Rumpf führen, die sich auf den Hals, die Arme und die Oberschenkel ausdehnen können. Die Behandlung der Infektion führt möglicherweise nicht sofort zu einer Wiederherstellung des Pigments an den betroffenen Stellen. Die Normalisierung der Pigmentierung nach erfolgreicher Therapie ist unterschiedlich und kann Monate dauern, je nach individuellem Hauttyp und zufälliger Sonnenexposition. Die Häufigkeit des Wiederauftretens der Infektion ist unterschiedlich.