KLINISK Farmamakologi
Farmakokinetik
I en undersøgelse, der blev udført på raske forsøgspersoner i 14 dage, blev 6 gram Mentax® (butenafin) Cream, 1%, blev påført en gang dagligt på dorsalhuden (3.000 cm2) hos 7 forsøgspersoner, og 20 gram af cremen blev påført en gang dagligt på armene, bagkroppen og lysken (10.000 cm2) hos yderligere 12 forsøgspersoner. Efter 14 dages topisk anvendelse gav dosisgruppen på 6 gram en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration af butenafin HCl, Cmax, på 1,4 ± 0,8 ng/ml, der indtraf ved en gennemsnitlig tid til den maksimale plasmakoncentration, Tmax, på 15 ± 8 timer, og et gennemsnitligt areal under plasmakoncentrationstidskurven, AUC0-24 timer, på 23,9 ± 11,3 ng-hr/mL. For 20-grams dosisgruppen var den gennemsnitlige Cmax 5,0 ± 2,0 ng/mL, der indtraf ved en gennemsnitlig Tmax på 6 ± 6 timer, og den gennemsnitlige AUC0-24 timer var 87,8 ± 45,3 ng-hr/mL. Der blev observeret et bifasisk fald i plasmakoncentrationerne af butenafin HCl med halveringstider, der blev anslået til henholdsvis 35 timer og > 150 timer.
72 timer efter den sidste dosisanvendelse faldt de gennemsnitlige plasmakoncentrationer til 0,3 ± 0,2 ng/mL for dosisgruppen på 6 gram og 1,1 ± 0,9 ng/mL for dosisgruppen på 20 gram. Lave niveauer af butenafin HCl forblev i plasmaet 7 dage efter den sidste dosisanvendelse (gennemsnit: 0,1 ± 0,2 ng/mL for dosisgruppen på 6 gram og 0,7 ± 0,5 ng/mL for dosisgruppen på 20 gram). Den samlede mængde (eller % dosis) af butenafin HCl, der absorberes gennem huden til det systemiske kredsløb, er ikke blevet kvantificeret. Det blev bestemt, at den primære metabolit i urinen blev dannet ved hydroxylering ved den terminale t-butylsidekæde.
I 11 patienter med tinea pedis blev Mentax® (butenafin) Creme, 1%, påført af patienterne til at dække det angrebne og umiddelbart omkringliggende hudområde en gang dagligt i 4 uger, og en enkelt blodprøve blev indsamlet mellem 10 og 20 timer efter dosering 1, 2 og 4 uger efter behandlingen. Plasmakoncentrationen af butenafin HCl varierede fra ikke påviselig til 0,3 ng/mL.
I 24 patienter med tinea cruris blev Mentax® (butenafin) Creme, 1%, påført af patienterne til at dække det angrebne og umiddelbart omkringliggende hudområde en gang dagligt i 2 uger (gennemsnitlig gennemsnitlig daglig dosis: 1,3 ± 0,2 g). Der blev udtaget en enkelt blodprøve mellem 0,5 og 65 timer efter den sidste dosis, og plasmakoncentrationen af butenafin HCl varierede fra ikke påviselig til 2,52 ng/mL (gennemsnit ± SD: 0,91 ± 0,15 ng/mL). Fire uger efter ophør af behandlingen varierede plasmakoncentrationen af butenafin HCl fra ikke påviselig til 0,28 ng/mL.
Mikrobiologi
Butenafin HCl er et benzylamin-derivat med en virkemåde, der ligner virkemåden for allylamin-klassen af antimykotika. Butenafin HCl antages at virke ved at hæmme epoxidering af squalen og dermed blokere biosyntesen af ergosterol, en væsentlig bestanddel af svampes cellemembraner. Benzylamin-derivaterne virker ligesom allylaminerne på et tidligere trin i ergosterolbiosyntesevejen end azolklassen af svampemidler. Afhængigt af lægemidlets koncentration og den testede svampeart kan butenafin HCl være fungicid eller fungistatisk in vitro. Den kliniske betydning af disse in vitro-data er imidlertid ukendt.
Butenafin HCl har vist sig at være aktivt mod de fleste stammer af følgende mikroorganismer, både in vitro og i kliniske infektioner, som beskrevet i afsnittet INDIKATIONER:
Epidermophyton floccosum
Malassezia furfur
Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Trichophyton tonsurans
Kliniske undersøgelser
Interdigital Tinea Pedis
En gang daglig fire ugers dosering
I følgende datapræsentationer, patienter med interdigital tinea pedis i fravær af tinea pedis af moccasin-typen og onychomycosis blev undersøgt. Udtrykket “mykologisk helbredelse” er defineret som både negativ KOH og kultur. Udtrykket “effektiv behandling” henviser til patienter, der havde en “mykologisk helbredelse” og en Investigator’s Global på enten “Excellent” (80 % til 99 % forbedring) eller “Cleared” (100 % forbedring). Udtrykket “Overall Cure” henviser til patienter, som både havde en “Mycological Cure” og en Investigator’s Global Assessment på “Cleared”(100% forbedring).
Data fra de to kontrollerede undersøgelser, hvor Mentax® (butenafine) Cream, 1%, blev anvendt en gang dagligt i 4 uger, er blevet kombineret i nedenstående tabel. Patienterne blev behandlet i 4 uger og evalueret 4 uger efter behandlingen. I den “per protokol”-analyse, der er vist i nedenstående tabel, blev statistisk signifikans (Mentax® (butenafin) vs. vehikel) vurderet 4 uger efter behandlingen.
Interdigital tinea pedis: 4 ugers doseringsregime
To gange dagligt en uges dosering
I de følgende datapræsentationer blev patienter med interdigital tinea pedis i fravær af tinea pedis af moccasin-typen undersøgt. Patienter med samtidig onychomycosis blev ikke udelukket. Udtrykket “mykologisk helbredelse” er defineret som både negativ KOH og kultur. Udtrykket “effektiv behandling” henviser til patienter, der havde en “mykologisk helbredelse” og en Investigator’s Global på enten “Excellent” (90 % til 99 % forbedring) eller “Cleared” (100 % forbedring). Udtrykket “Overall Cure” henviser til patienter, som både havde en “Mycological Cure” og en Investigator’s Global Assessment på “Cleared” (100% forbedring).
Data fra de to kontrollerede undersøgelser, hvor Mentax® (butenafine) Cream, 1%, blev anvendt to gange dagligt i 1 uge, er blevet kombineret i nedenstående tabel. Patienterne blev behandlet i 1 uge og evalueret 5 uger efter behandlingen. I “modified-intent-to-treat”-analysen vist i nedenstående tabel blev statistisk signifikans (Mentax® (butenafin) vs. vehikel) vurderet 5 uger efter behandlingen.
Interdigital Tinea Pedis: 1-Week Dosing Regimen
Tinea Corporis og Tinea Cruris
I de følgende datapræsentationer blev patienter med tinea corporis eller tinea cruris undersøgt. Udtrykket “mykologisk helbredelse” er defineret som både negativ KOH og kultur. Udtrykket “effektiv behandling” henviser til patienter, der havde en “mykologisk helbredelse” og en Investigator’s Global på enten “Excellent” (90 % til 99 % forbedring) eller “Cleared” (100 % forbedring). Udtrykket “Samlet helbredelse” henviser til patienter, der både havde en “mykologisk helbredelse” og en investigators globale vurdering af “clearet” (100 % forbedring).
Sejne undersøgelser sammenlignede Mentax® (butenafin) creme med et middel, der blev anvendt en gang dagligt i 2 uger til behandling af tinea corporis og tinea cruris. Patienterne blev behandlet i 2 uger og evalueret 4 uger efter behandlingen. Alle forsøgspersoner med en positiv baseline-undersøgelse (herunder positiv kultur og KOH), og som fik udleveret medicin, blev inkluderet i den “modificerede intent-to-treat”-analyse, der er vist i nedenstående tabel. Statistisk signifikans (Mentax® (butenafin) vs. vehikel) blev opnået for alle patientresultatkategorier i uge 2 (behandlingens afslutning) og uge 6 (4 uger efter behandlingen).
Tinea Corporis
Tinea Cruris
Tinea (pityriasis) versicolor
I de følgende datapræsentationer blev patienter med tinea (pityriasis) versicolor undersøgt. Udtrykket “negativ mykologi” defineres som fravær af hyfer i et KOH-præparat af hudskrab, dvs. at der ikke ses nogen svampeformer, eller at der kun er tilstedeværelse af gærceller (blastosporer). Udtrykket “effektiv behandling” er defineret som negativ mykologi plus en samlet score for tegn og symptomer (på en skala fra nul til tre) for erytem, skældannelse og pruritus lig med eller mindre end 1 i uge 8. Udtrykket “fuldstændig helbredelse” henviser til patienter, der havde negativ mykologi plus tegn/symptoms-scoringer på nul for erytem, skældannelse og pruritus.
To separate undersøgelser sammenlignede Mentax® (butenafin) creme med vehikel anvendt én gang dagligt i 2 uger til behandling af tinea (pityriasis) versicolor. Patienterne blev behandlet i 2 uger og blev evalueret i følgende uger efter behandlingen: 2 (uge 4) og 6 (uge 8). Alle forsøgspersoner med en positiv baseline KOH, og som fik udleveret medicin, blev inkluderet i “intent-to-treat”-analysen, der er vist i nedenstående tabel. Der blev opnået statistisk signifikans (Mentax® (butenafin) vs. middel) for effektiv behandling, men ikke fuldstændig helbredelse 6 uger efter behandlingen i studie 31. Der blev opnået marginal statistisk signifikans (p = 0,051) (Mentax® (butenafin) vs. vehikel) for effektiv behandling, men ikke fuldstændig helbredelse 6 uger efter behandlingen i studie 32. Data fra disse to kontrollerede studier er præsenteret i nedenstående tabel.
Tinea veriscolor
Tinea (pityriasis) versicolor er en overfladisk, kronisk tilbagevendende infektion i den glatte hud forårsaget af Malassezia furfurfur (tidligere Pityrosporum orbiculare). Den kommensale organisme er en del af den normale hudflora. Hos modtagelige personer kan tilstanden give anledning til hyperpigmenterede eller hypopigmenterede pletter på bagkroppen, som kan brede sig til hals, arme og lår. Behandling af infektionen resulterer ikke nødvendigvis umiddelbart i en genoprettelse af pigmentet på de berørte steder. Normalisering af pigmentet efter en vellykket behandling er varierende og kan tage måneder, afhængigt af den individuelle hudtype og tilfældig soleksponering. Hastigheden af tilbagefald af infektionen er variabel.