Acest capitol se concentrează asupra eterogenității și completării genetice. Cea mai utilă tehnică disponibilă în prezent pentru a delimita baza genetică a unei tulburări metabolice este testul de completare. Acesta presupune aducerea laolaltă a genei defecte a fiecărui mutant în aceeași celulă și testarea pentru restabilirea funcției. Ar trebui să rezulte un fenotip normal dacă fiecare mutant poate furniza ceea ce este deficitar la celălalt. Acest lucru se va întâmpla în cazul unor mutații în gene diferite – complementaritate intergenică – și, în cazuri rare, în cazul unor mutații diferite în aceeași genă – complementaritate intragenică. Menținerea fenotipului mutant este o dovadă a priori că mutațiile au avut loc în același locus genetic, deoarece niciun genom părinte nu poate corecta defectul celuilalt. Aceste puncte se aplică numai mutațiilor recesive, deoarece o mutație dominantă nu ar permite exprimarea alelei normale în cadrul unui test de completare. Majoritatea studiilor de complementare a tulburărilor metabolice umane au fost efectuate pe heterocarioți de fibroblaste.
.