O QUE FELICITA A TIRÓIDEZ NA SÍNDROME POLICÍSTICA OVÁRIA?
A prevalência de disfunção subclínica da tiróide na população geral foi estimada em torno de 10%, mas nos anos reprodutivos esta prevalência é consideravelmente baixa em 4-6%. Nos últimos anos, várias publicações relataram aumento da incidência de disfunções da tireóide em mulheres com PCOS. Sinha et al. compararam 80 mulheres com PCOS com 80 controles e encontraram maior prevalência significativa de bócio (27,5% vs. 7,5%) e hipotireoidismo subclínico (22,5% vs. 8,75%) em pacientes com PCOS, em comparação com os controles. Outro estudo realizado em mulheres jovens com PCOS encontrou prevalência de hipotireoidismo subclínico (definido como TSH > 4,5 μIU/ml) de 11,3% (nível médio de TSH de 6,1 ± 1,2 mIU/L). Não houve diferença em dois grupos (com ou sem hipotireoidismo subclínico) em relação ao IMC, circunferência da cintura ou pontuação Ferriman-Gallwey. O colesterol lipoproteico de baixa densidade (colesterol LDL) foi significativamente maior na coorte com hipotireoidismo subclínico.
O caminho fisiopatológico que liga essas duas desordens não foi claramente delineado até o momento. A conexão mais óbvia, talvez, é o aumento do IMC e da resistência à insulina comuns a ambas as condições. O aumento do IMC é parte integrante da PCOS e é visto em grande maioria (54-68%) destes casos. A ligação entre as funções da tireóide e a obesidade é novamente interessante, com mecanismos fisiopatológicos pouco claros; há, no entanto, evidências suficientes para dizer que a TSH é mais elevada em pessoas com IMC elevado. A ligação proposta está representada na Figura 2. A obesidade está associada a um meio alterado com aumento dos marcadores pró-inflamatórios e aumento da resistência à insulina. Isto, por mecanismos indefinidos, leva à diminuição da atividade da deiodinase-2 na hipófise, resultando em deficiência relativa de T3 e aumento dos níveis de TSH. Outro caminho, baseado na leptina, tem sido hipotético para explicar esta observação. O aumento da leptina na obesidade tem sido proposto para agir diretamente sobre o hipotálamo resultando em aumento da secreção de TRH. Os níveis elevados de TSH, com qualquer uma destas duas vias, actuam sobre os adipócitos para aumentar a sua proliferação. Em estudos em cultura, a TSH tem demonstrado aumentar a proliferação de adipócitos, bem como o aumento da produção de marcadores pró-inflamatórios a partir de adipócitos, agindo sobre os receptores de TSH presentes nos adipócitos. Muscogiuri et al. estudaram recentemente 60 indivíduos eutóides para encontrar uma correlação da TSH (com na faixa normal) com o tecido adiposo ou resistência à insulina. Na análise univariada, tanto a adiposidade quanto a resistência à insulina foram significativamente associadas à TSH elevada, mas após regressão multivariada, o volume visceral do tecido adiposo foi encontrado como o único preditor de TSH (P = 0,01). A outra observação interessante sobre o efeito de redução da TSH da metformina tem sido relatada tanto na população de PCOS quanto na não-PCOS. Foi demonstrado que a metformina diminui a TSH em pessoas com hipotiroidismo clínico e subclínico, mas não em pessoas com euthyroidismo. Entretanto, não há evidências suficientes para sugerir que esse efeito de redução da TSH da metformina seja mediado pela redução da resistência à insulina. Uma mudança na afinidade ou no número de receptores de TSH; um aumento no tom central dopaminérgico e efeito direto da metformina na regulação da TSH tem sido proposto como explicações potenciais.
Hipótese ligando adiposidade e hormônio estimulador da tireóide elevado
O problema desta via é que ela não explica o aumento da incidência de auto-imunidade da tireóide em pacientes com PCOS. A auto-imunidade da tiróide está aumentada em pacientes com PCOS. As mulheres com PCOS têm níveis mais elevados de anticorpos da tiróide, maiores volumes da tiróide e suas tireóides são mais hipoecogênicas (compatíveis com tireoidite) quando comparadas aos controles. Os anticorpos da peroxidase da tiróide (TPO) demonstraram estar presentes em 27% dos doentes quando comparados com 8% nos controlos.
Temos razão em dizer que as mulheres com PCOS são mais predispostas a doenças auto-imunes? Parece haver alguma base teórica para esta afirmação. A PCOS é conhecida por ser um estado hiperestrogênico. O hiperestrogenismo tem sido proposto como uma explicação para a ocorrência de doenças auto-imunes aumentadas nas mulheres quando comparado com os homens. Os receptores de estrogénio têm uma acção proliferativa nos linfócitos B e os receptores de estrogénio também estão presentes nas células T, bem como nos macrófagos.
De facto, existem alguns relatos de aumento da auto-imunidade em doentes com PCOS em relação a outros órgãos que não a tiróide também. Anticorpos anti-ovarianos positivos para pelo menos um isótipo (IgG – 27%, IgA – 3%, IgM – 27%) estavam presentes em 15 (44%) de 34 das mulheres PCOS. Em outro estudo que comparou 109 mulheres com PCOS a 109 controles saudáveis com a idade, as mulheres com PCOS tinham níveis séricos significativamente elevados de anticorpos anti-histônicos e anti-ácido desoxirribonucleico de cadeia dupla, enquanto os níveis séricos de anticorpos antinucleares (ANAs) e antinucleose alguns anticorpos eram similares. Um estudo mais recente relatou a positividade de ANA em 8,6% dos pacientes com PCOS, enquanto nenhum no grupo controle foi positivo. Também foram relatados níveis elevados de anticorpos de músculo liso. Mantendo estes dados em mente e também numerosos relatos de aumento da auto-imunidade da tiróide, o aumento da incidência de auto-imunidade da tiróide não pode mais ser ignorado e refutado. A partir de agora, a explicação fisiopatológica deste fenómeno não é clara. Parece haver uma complexa interação de PCOS, adiposidade, disfunção tireoidiana e auto-imunidade, trabalhando para produzir quadros clínicos variados, todos pertencem a diferentes partes de um amplo espectro. A contribuição relativa de cada aspecto, para a propagação de outros fatores, assim como a direção da causalidade, está longe de ser certa. Uma ligação multidirecional parece ser a melhor explicação até agora.
Esta relação tem sido ainda mais complicada pelo relato da ligação entre auto-imunidade e adiposidade. No estudo British Birth Cohort 1946 do UK Medical Research Council, anticorpos anti-TPO positivos entre mulheres entre os 60-64 anos de idade foram positivamente associados ao peso corporal infantil, excesso de peso infantil, IMC adulto, bem como ao ganho de peso infantil entre 0 e 14 anos. Uma explicação interessante foi proposta via via leptina, mas precisa ser mais elucidada. O aumento da leptina, como resultado do aumento da adiposidade, aumenta a secreção de TRH do hipotálamo via Janus ativando o transdutor de kinase-2/sinal e ativador do fator transcrição 3. O aumento da TSH induz novamente a proliferação de adipócitos através dos receptores TSH nos adipócitos. A leptina também medeia a auto-imunidade através da indução preferencial de células T de efeito ou de células T de regulação para baixo.
Caminho complexo ligando a adiposidade com a hormona estimuladora da tiróide elevada, bem como a auto-imunidade, via leptina
Implicações do hipotiroidismo subclínico ou auto-imunidade da tiróide em doentes com PCOS ainda são um trabalho em progresso. Estudos têm relatado parâmetros lipídicos desarranjados como aumento de LDL e triglicerídeos em pacientes com hipotireoidismo subclínico, mas falta um acompanhamento a longo prazo. Há relatos contraditórios sobre a piora da resistência à insulina nesses pacientes.