FarmacodinâmicaEditar
Fenelzina é um inibidor não selectivo e irreversível da enzima monoamina oxidase (MAO). Ela inibe ambas as isoformas da MAO, MAO-A e MAO-B, e o faz quase igualmente, com ligeira preferência pela primeira. Ao inibir a MAO, a fenelzina evita a quebra dos neurotransmissores monoamínicos serotonina, melatonina, norepinefrina, epinefrina e dopamina, bem como os neuromoduladores de aminas como a fenetilamina, a tiramina, a octopamina e a triptamina. Isto leva a um aumento das concentrações extracelulares destes neuroquímicos e, portanto, a uma alteração na neuroquímica e neurotransmissão. Pensa-se que esta acção é o mediador primário dos benefícios terapêuticos da fenelzina.
Fenelzina e seus metabolitos também inibem pelo menos duas outras enzimas em menor grau, das quais são a alanina-transaminase (ALA-T), e γ-Aminobutyric acid transaminase (GABA-T), esta última não é causada pela própria fenelzina, mas por um metabolito feniletilidenehidrazina (PEH). Ao inibir a ALA-T e GABA-T, a fenelzina causa um aumento dos níveis de alanina e GABA no cérebro e no corpo. GABA é o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central dos mamíferos, e é muito importante para a supressão normal da ansiedade, estresse e depressão. A ação da fenelzina no aumento das concentrações de GABA pode contribuir significativamente para o seu antidepressivo e, especialmente, para as propriedades ansiolíticas/antipânicas, estas últimas consideradas superiores às de outros antidepressivos. Quanto à inibição da ALA-T, embora as consequências da desactivação desta enzima não sejam actualmente bem compreendidas, existem algumas evidências que sugerem que é esta acção das hidrazinas (incluindo a fenelzina) que pode ser responsável pela incidência ocasional de hepatite e insuficiência hepática.
Fenelzina também tem demonstrado metabolizar a fenetilamina (PEA). A PEA atua como agente de liberação de norepinefrina e dopamina, e isto ocorre da mesma forma que a anfetamina (de estrutura muito semelhante), sendo absorvida em vesículas e deslocada, causando a liberação dessas monoaminas (embora com farmacocinética marcadamente diferente, como uma duração de ação muito mais curta). Embora este seja de facto o mesmo mecanismo ao qual alguns (mas não todos) os efeitos da anfetamina são atribuíveis, esta não é uma propriedade pouco comum entre as fenetilaminas em geral, muitas das quais não têm propriedades psicoactivas comparáveis às da anfetamina. A anfetamina é diferente na medida em que se liga com alta afinidade às bombas de recaptação de dopamina, norepinefrina e serotonina, que a fenetilamina e moléculas relacionadas podem também, até certo ponto, mas com muito menos potência, de tal forma que é basicamente insignificante em comparação. E, muitas vezes sendo metabolizada muito rapidamente ou não tendo a solubilidade para permitir que ela tenha um efeito psicoestimulante em humanos. As alegações de que a anfetamina e a fenetilamina têm efeitos comparáveis ou mais ou menos semelhantes aos psicoestimulantes, como a anfetamina, quando administrada, são mal interpretadas. A fenetilamina não tem nenhum efeito óbvio, facilmente discernível, induzido de forma confiável quando administrada a seres humanos. O aumento dos níveis de Fenelzina na PEA pode contribuir ainda mais para os seus efeitos antidepressivos em geral, até certo ponto. Além disso, a fenetilamina é um substrato para a MAO-B, e o tratamento com MAOIs que inibem a MAO-B, como a fenelzina, tem demonstrado elevar consistentemente e significativamente suas concentrações.
Fenelzina geralmente requer seis a oito semanas de tratamento, e uma dose mínima de 60 mg/dia, para alcançar efeitos terapêuticos. A razão para o atraso no efeito terapêutico não é totalmente compreendida, mas acredita-se que seja devido a muitos fatores, incluindo a obtenção de níveis estáveis de inibição da MAO e as adaptações resultantes nos níveis médios de neurotransmissores, a possibilidade de dessensibilização necessária dos autoeceptores que normalmente inibem a liberação de neurotransmissores como serotonina e dopamina, e também a upregulação de enzimas como a serotonina N-acetiltransferase. Tipicamente, uma resposta terapêutica à IMAO está associada a uma inibição de pelo menos 80-85% da actividade da monoamina oxidase.
FarmacocinéticaEditar
Fenelzina é administrada por via oral sob a forma de sulfato de fenelzina e é rapidamente absorvida do tracto gastrointestinal. O tempo de pico de concentração plasmática é de 43 minutos e a meia-vida é de 11,6 horas. Ao contrário da maioria das outras drogas, a fenelzina desabilita irreversivelmente a MAO, e como resultado, não precisa necessariamente estar presente no sangue o tempo todo para que seus efeitos sejam sustentados. Por isso, quando o tratamento com fenelzina é interrompido, seus efeitos normalmente não se desgastam até que o corpo reabasteça suas reservas enzimáticas, um processo que pode levar de 2 a 3 semanas.
Fenelzina é metabolizada principalmente no fígado e seus metabólitos são excretados na urina. A oxidação é a rotina primária do metabolismo, e os principais metabolitos são ácido fenilacético e ácido para-hidroxifenilacético, recuperados como cerca de 73% da dose excretada de fenelzina na urina ao longo de 96 horas após doses únicas. A acetilação à N2-acetilfenelzina é um caminho menor. A fenelzina pode também interagir com enzimas citocromo P450, inactivando estas enzimas através da formação de um heme adduct. Dois outros metabolitos menores da fenelzina, como mencionado acima, incluem feniletilidenehidrazina e fenetilamina.