W tym rozdziale skupiono się na heterogenności genetycznej i komplementacji. Najbardziej użyteczną techniką dostępną obecnie w celu określenia genetycznego podłoża zaburzeń metabolicznych jest test komplementacji. Wymaga on łączenia wadliwych genów każdego mutanta w tej samej komórce i badania pod kątem przywrócenia funkcji. Normalny fenotyp powinien powstać, jeśli każdy mutant może dostarczyć to, czego brakuje drugiemu. Będzie to miało miejsce w przypadku mutacji w różnych genach – komplementacji intergenicznej – oraz, w rzadkich przypadkach, w przypadku różnych mutacji w tym samym genie – komplementacji intragenicznej. Zachowanie zmutowanego fenotypu jest dowodem a priori, że mutacje wystąpiły w tym samym locus genetycznym, jako że żaden z genomów rodzicielskich nie może korygować defektu drugiego. Punkty te odnoszą się jedynie do mutacji recesywnych, ponieważ mutacja dominująca nie pozwoliłaby na ekspresję normalnego allelu w badaniu komplementacji. Większość badań komplementacji ludzkich zaburzeń metabolicznych została przeprowadzona w heterokarionach fibroblastów.