WAT HAPPENS TO THYROID IN POLYCYSTIC OVARY SYNDROME?
De prevalentie van subklinische schildklierafwijkingen in de algemene bevolking wordt geschat op ongeveer 10%, maar in de reproductieve jaren is deze prevalentie aanzienlijk laag met 4-6%. De laatste jaren is in een aantal publicaties melding gemaakt van een verhoogde incidentie van schildklierafwijkingen bij vrouwen met PCOS. Sinha et al. vergeleken 80 PCOS-vrouwen met 80 controles en vonden een significant hogere prevalentie van struma (27,5% vs. 7,5%) en subklinische hypothyreoïdie (22,5% vs. 8,75%) bij PCOS-patiënten in vergelijking met controles. In een ander onderzoek, uitgevoerd bij jonge vrouwen met PCOS, werd een prevalentie van subklinische hypothyreoïdie (gedefinieerd als TSH > 4,5 μIU/ml) van 11,3% gevonden (gemiddelde TSH-spiegel van 6,1 ± 1,2 mIU/L). Er was geen verschil in de twee groepen (met of zonder subklinische hypothyreoïdie) met betrekking tot BMI, tailleomtrek of Ferriman-Gallwey score. Lage-densiteit lipoproteïne cholesterol (LDL-C) bleek significant hoger te zijn in het cohort met subklinische hypothyreoïdie.
Het pathofysiologische pad dat deze twee aandoeningen verbindt, is tot op heden niet duidelijk afgebakend. Het meest voor de hand liggende verband is misschien de verhoogde BMI en insulineresistentie die beide aandoeningen gemeen hebben. Een toename van de BMI is een integraal onderdeel van PCOS en wordt in een grote meerderheid (54-68%) van deze gevallen gezien. Het verband tussen schildklierfuncties en zwaarlijvigheid is opnieuw interessant, met onduidelijke pathofysiologische mechanismen; er is echter voldoende bewijs om te zeggen dat het TSH hoger is bij mensen met een hoge BMI. Het voorgestelde verband is weergegeven in figuur 2. Obesitas wordt geassocieerd met een veranderd milieu met toename van pro-inflammatoire markers en toename van insulineresistentie. Dit leidt, via niet nader omschreven mechanismen, tot verminderde dejodinase-2 activiteit op hypofyse-niveau, hetgeen resulteert in relatieve T3-deficiëntie en verhoging van de TSH-spiegel. Een andere route, gebaseerd op leptine, is verondersteld om deze waarneming te verklaren. Er wordt verondersteld dat een verhoogde leptineactiviteit bij zwaarlijvigheid rechtstreeks inwerkt op de hypothalamus en resulteert in een verhoogde TRH-secretie. Verhoogde TSH-niveaus, via een van deze twee wegen, werken in op adipocyten om hun proliferatie te verhogen. In kweekstudies is aangetoond dat TSH de proliferatie van adipocyten verhoogt, evenals de productie van ontstekingsbevorderende markers door adipocyten, door in te werken op TSH-receptoren die aanwezig zijn op adipocyten. Muscogiuri et al. onderzochten onlangs 60 euthyroide proefpersonen om een correlatie te vinden van TSH (met binnen het normale bereik) met ofwel vetweefsel ofwel insulineresistentie. Bij univariate analyse waren zowel adipositas als insulineresistentie significant geassocieerd met een verhoogd TSH, maar na multivariate regressie bleek het volume visceraal vetweefsel de enige voorspeller van TSH te zijn (P = 0,01). Een andere interessante observatie over TSH verlagend effect van metformine is gerapporteerd in zowel PCOS als niet-PCOS populatie. Het is aangetoond dat metformine het TSH verlaagt bij personen met klinische en subklinische hypothyreoïdie, maar niet bij mensen met euthyreoïdie. Er is echter onvoldoende bewijs om aan te nemen dat dit TSH-verlagende effect van metformine wordt bemiddeld door verlaging van de insulineresistentie. Een verandering in de affiniteit of in het aantal TSH-receptoren; een toename van de centrale dopaminerge tonus en een direct effect van metformine op de TSH-regulatie zijn voorgesteld als mogelijke verklaringen.
Hypothese die een verband legt tussen adipositas en een verhoogd schildklierstimulerend hormoon
De valkuil van dit pad is dat het geen verklaring biedt voor de verhoogde incidentie van schildklierautoimmuniteit bij patiënten met PCOS. Schildklier auto-immuniteit is verhoogd bij patiënten met PCOS. Vrouwen met PCOS hebben hogere schildklierantilichaamspiegels, grotere schildkliervolumes en hun schildklieren zijn meer hypoechogeen (compatibel met thyroïditis) in vergelijking met controles. Antilichamen tegen schildklierperoxidase (TPO) blijken aanwezig te zijn bij 27% van de patiënten in vergelijking met 8% bij de controles.
Hebben we dus gelijk als we zeggen dat vrouwen met PCOS meer vatbaar zijn voor auto-immuunziekten? Er lijkt een theoretische basis te zijn voor deze bewering. PCOS staat bekend als een hyperestrogenetische toestand. Hyperestrogenisme is voorgesteld als één van de verklaringen voor het optreden van meer auto-immuunziekten bij vrouwen in vergelijking met mannen. Oestrogeenreceptoren hebben een proliferatieve werking op B-lymfocyten en oestrogeenreceptoren zijn ook aanwezig op T-cellen en macrofagen.
In feite zijn er enkele meldingen van verhoogde auto-immuniteit bij PCOS-patiënten tegen andere organen dan alleen de schildklier. Positieve anti-ovarium antilichamen voor ten minste één isotype (IgG – 27%, IgA – 3%, IgM – 27%) waren aanwezig bij 15 (44%) van 34 van de PCOS vrouwen. In een andere studie, waarin 109 vrouwen met PCOS werden vergeleken met 109 gezonde controles van dezelfde leeftijd, hadden vrouwen met PCOS significant verhoogde serumspiegels van antihiston- en anti-dubbelstrengs desoxyribonucleïnezuur-antilichamen, terwijl de serumspiegels van antinucleaire antilichamen (ANA’s) en antinucleo sommige antilichamen vergelijkbaar waren. In een recenter onderzoek is ANA-positiviteit gemeld bij 8,6% van de PCOS-patiënten, terwijl in de controlegroep geen enkele ANA positief was. Verhoogde niveaus van gladde spier antilichaam zijn ook gemeld. Met deze gegevens in het achterhoofd en ook talrijke meldingen van verhoogde schildklier auto-immuniteit, kan een verhoogde incidentie van schildklier auto-immuniteit niet meer worden genegeerd en weerlegd. Tot op heden is de pathofysiologische verklaring van dit fenomeen onduidelijk. Er lijkt een complexe wisselwerking te bestaan tussen PCOS, adipositas, schildklierdisfunctie en auto-immuniteit, die tot uiteenlopende klinische beelden leiden, die alle tot verschillende delen van een breed spectrum behoren. De relatieve bijdrage van elk aspect, aan de voortplanting van andere factoren, alsmede de richting van de causaliteit, is verre van zeker. Een multi-directioneel verband lijkt vooralsnog de beste verklaring.
Dit verband is nog gecompliceerder geworden door berichten over een verband tussen auto-immuniteit en adipositas. In de Britse Medical Research Council 1946 British Birth Cohort studie werden positieve anti-TPO antilichamen bij vrouwen op de leeftijd van 60-64 jaar positief geassocieerd met het lichaamsgewicht bij kinderen, overgewicht bij kinderen, de BMI bij volwassenen en de gewichtstoename bij kinderen tussen 0 en 14 jaar. Er is een interessante verklaring voorgesteld via de leptineketen, maar deze moet nog verder worden opgehelderd. Verhoogde leptine, als gevolg van verhoogde adipositas, verhoogt de TRH secretie van de hypothalamus via Janus activating kinase-2/signal transducer and activator of transcription 3 factor. Verhoogd TSH induceert weer proliferatie van adipocyten via TSH-receptoren op adipocyten. Leptine medieert ook auto-immuniteit door bij voorkeur effector T-cellen te induceren en regulator T-cellen te down-reguleren.
Complexe route die adipositas koppelt aan verhoogd schildklierstimulerend hormoon en auto-immuniteit, via leptine
De implicaties van subklinische hypothyreoïdie of auto-immuniteit van de schildklier bij patiënten met PCOS zijn nog steeds een werk in uitvoering. Studies hebben gestoorde lipidenparameters gerapporteerd zoals stijging van LDL en triglyceriden bij PCOS patiënten met subklinische hypothyroïdie, maar lange termijn follow-up ontbreekt. Er zijn tegenstrijdige rapporten over verslechtering van insulineresistentie bij deze patiënten.