FarmacodynamiekEdit
Phenelzine is een niet-selectieve en irreversibele remmer van het enzym monoamine oxidase (MAO). Het remt beide respectieve isovormen van MAO, MAO-A en MAO-B, en doet dit bijna in gelijke mate, met een lichte voorkeur voor de eerstgenoemde. Door MAO te remmen, voorkomt fenelzine de afbraak van de monoamine neurotransmitters serotonine, melatonine, noradrenaline, epinefrine, en dopamine, evenals de sporen amine neuromodulatoren zoals fenethylamine, tyramine, octopamine, en tryptamine. Dit leidt tot een verhoging van de extracellulaire concentraties van deze neurochemicaliën en daardoor tot een verandering in de neurochemie en de neurotransmissie. Deze actie wordt verondersteld de primaire mediator te zijn in de therapeutische voordelen van fenelzine.
Fenelzine en zijn metabolieten remmen ook ten minste twee andere enzymen in mindere mate, waarvan alanine transaminase (ALA-T), en γ-Aminoboterzuur transaminase (GABA-T), waarvan de laatste niet wordt veroorzaakt door fenelzine zelf, maar door een fenelzine metaboliet fenylethylideenhydrazine (PEH). Door remming van ALA-T en GABA-T veroorzaakt fenelzine een verhoging van het alanine- en GABA-gehalte in de hersenen en het lichaam. GABA is de belangrijkste remmende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel van zoogdieren, en is zeer belangrijk voor de normale onderdrukking van angst, stress, en depressie. De werking van fenelzine bij het verhogen van de GABA-concentraties kan een belangrijke bijdrage leveren aan de antidepressieve en vooral anxiolytische/antipanische eigenschappen, waarvan de laatste worden beschouwd als superieur aan die van andere antidepressiva. Wat ALA-T remming betreft, hoewel de gevolgen van het uitschakelen van dit enzym momenteel niet goed worden begrepen, zijn er aanwijzingen dat deze werking van de hydrazinen (waaronder fenelzine) verantwoordelijk kan zijn voor de incidentele incidentie van hepatitis en leverfalen.
Phenelzine blijkt ook te metaboliseren tot fenethylamine (PEA). PEA werkt als een vrijmaker van noradrenaline en dopamine, en dit gebeurt op dezelfde manier als amfetamine (zeer vergelijkbaar in structuur) door opname in vesikels, en het verplaatsen, en het veroorzaken van de release van deze monoamines (hoewel met duidelijk verschillende farmacokinetiek, zoals een veel kortere werkingsduur). Hoewel dit inderdaad hetzelfde mechanisme is waaraan sommige (maar niet alle) effecten van amfetamine zijn toe te schrijven, is dit niet zo’n ongewone eigenschap bij fenethylaminen in het algemeen, waarvan vele geen psychoactieve eigenschappen hebben die vergelijkbaar zijn met die van amfetamine. Amfetamine is anders in die zin dat het zich met hoge affiniteit bindt aan de heropnamepompen van dopamine, noradrenaline en serotonine, wat fenethylamine en verwante moleculen tot op zekere hoogte ook kunnen, maar met veel minder potentie, zodat het in feite onbeduidend is in vergelijking. En vaak wordt het te snel gemetaboliseerd of heeft het niet de oplosbaarheid om een psychostimulerend effect bij mensen te hebben. Beweringen dat amfetamine en fenethylamine bij toediening vergelijkbare of ongeveer vergelijkbare effecten hebben als psychostimulantia als amfetamine, worden verkeerd geïnterpreteerd. Fenethylamine heeft geen duidelijke, gemakkelijk waarneembare, betrouwbaar geïnduceerde effecten wanneer het aan mensen wordt toegediend. De verhoging van de PEA-spiegel door fenelzine kan tot op zekere hoogte verder bijdragen aan de algehele antidepressieve effecten van fenelzine. Bovendien is fenethylamine een substraat voor MAO-B, en van behandeling met MAO-remmers die MAO-B remmen, zoals fenelzine, is aangetoond dat ze de concentraties daarvan consistent en significant verhogen.
Fenelzine vereist gewoonlijk een behandeling van zes tot acht weken, en een minimale dosis van 60 mg/dag, om therapeutische effecten te bereiken. De reden voor de vertraging in het therapeutisch effect is niet volledig begrepen, maar men neemt aan dat het te wijten is aan vele factoren, waaronder het bereiken van steady-state niveaus van MAO-remming en de daaruit voortvloeiende aanpassingen in de gemiddelde neurotransmitter niveaus, de mogelijkheid van noodzakelijke desensibilisatie van autoreceptoren die normaal de afgifte van neurotransmitters zoals serotonine en dopamine remmen, en ook de upregulatie van enzymen zoals serotonine N-acetyltransferase. Doorgaans gaat een therapeutische respons op MAO-remmers gepaard met een remming van ten minste 80-85% van de monoamineoxidaseactiviteit.
FarmacokinetiekEdit
Phenelzine wordt oraal toegediend in de vorm van fenelzine sulfaat en wordt snel geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal. De tijd tot de piekplasmaconcentratie is 43 minuten en de halfwaardetijd is 11,6 uur. In tegenstelling tot de meeste andere geneesmiddelen, schakelt fenelzine MAO onomkeerbaar uit, en als gevolg daarvan hoeft het niet noodzakelijkerwijs te allen tijde in het bloed aanwezig te zijn om zijn effecten te behouden. Dit is de reden dat, wanneer de behandeling met fenelzine wordt gestaakt, de effecten meestal niet afnemen totdat het lichaam de enzymvoorraden weer aanvult, een proces dat 2-3 weken kan duren.
Fenelzine wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en de metabolieten worden uitgescheiden in de urine. Oxidatie is de primaire routine van het metabolisme, en de belangrijkste metabolieten zijn fenylazijnzuur en parahydroxyfenylazijnzuur, teruggewonnen als ongeveer 73% van de uitgescheiden dosis fenelzine in de urine in de loop van 96 uur na eenmalige doses. Acetylering tot N2-acetylfenelzine is een minder belangrijke route. Fenelzine kan ook interageren met cytochroom P450-enzymen, waarbij deze enzymen worden geïnactiveerd door de vorming van een heem adduct. Twee andere minder belangrijke metabolieten van fenelzine, zoals hierboven vermeld, zijn fenylethylideenhydrazine en fenethylamine.