To the Editor
Met ingang van 17 april 2020 heeft de uitbraak van de coronavirusziekte 2019 (COVID-19) pandemie meer dan 2.0 miljoen infecties en 130 000 sterfgevallen.1 Huidig onderzoek suggereert dat obesitas een hoge risicofactor is voor de ernst van COVID-19 bij volwassenen.2 Er is echter een gebrek aan relevant bewijs bij kinderen.
Huidig bewijs suggereert dat het virus ook extra-pulmonaire organen, zoals de lever, ongunstig kan beïnvloeden.3 Het is mogelijk dat sommige verschillen in COVID-19 gerelateerde abnormale leverenzymen ook zouden kunnen bestaan tussen de volwassen en pediatrische besmette populaties. Tot op heden zijn de geaggregeerde gegevens over abnormale leverenzymen bij kinderen met COVID-19 zeldzaam. Dit artikel geeft een samenvatting van de bevindingen van een narratief literatuuroverzicht van de huidige kennis van COVID-19 gerelateerde abnormale leverenzymen bij kinderen.
We doorzochten PubMed-database voor relevante studies gepubliceerd tot 29 maart 2020, voor pediatrische patiënten (leeftijd <18 jaar) met laboratoriumbevestigd COVID-19, waaronder zeven case reports en zeven case series artikelen (Aanvullend materiaal 1). “Pasgeborene/kind/pediatrische en COVID-19/SARS-CoV-2” als sleutelwoorden van literatuuronderzoek. We includeerden ook zeven pediatrische patiënten uit ons centrum (tabel 1). Onder de 280 (165 jongens, 58,9% van het totaal) gevallen van kinderen met COVID-19, varieerde de leeftijd van pasgeborenen tot 17 jaar. Zoals blijkt uit de tabel, hoewel in de grote meerderheid van deze pediatrische gevallen, COVID-19 gerelateerde mogelijke leverbetrokkenheid mild bleek te zijn, was de totale prevalentie ongeveer 29%. Van de 32 gevallen waarvoor specifieke gegevens beschikbaar zijn, hadden 5 (15,6%) een abnormale ALT (tabel 1).
| Literatuur nr. | Auteur | Land (Provincie) | Bemonstergrootte (n) | Geval nr. | Aangeboren AST (n, %) | AST (U/L) | Aangeboren ALT (n, %) | ALT (U/L) | Mannelijk geslacht, n (%) | Leeftijd | Kritiek-gestoorde gevallen, n (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Gevalenseries | |||||||||||
| 1 | Xia W | China (Hubei) | 20 | – | NA | NA | 5 (25.0%) | NA | 13 (65,0%) | 2j1,5 m (1d-14.6j) | NA |
| 2 | Lu X | China (Hubei) | 171 | – | 25 (14,6%) | 30 (24-42)cc Mediaan en interkwartielafstand. | 21 (12,3%) | 15 (11-27)cc Mediaan en interkwartielgebied. | 104 (60,8%) | 6,7j (1d-15j) | 3 (1.7%)1 Overlijden |
| 3 | Wang D | China (Multi-center) | 31 | – | – | 6/27 (22,2%)ad Deze gevallen waren allemaal COVID-19 zwangere vrouwen die in het ziekenhuis waren bevallen. Vóór de geboorte van deze baby’s was bij de zwangere moeders een SARS-COV-2-infectie vastgesteld, zodat wij de leeftijd van deze baby’s op 1 dag berekenden. | – | 15 (43.4%) | 7.1j (6 m-17j) | 0 (0%) | |
| 4 | Zheng F | China (Hubei) | 25 | – | NA | NA | NA | 12 (10-13)ca De auteur beschreef het eenvoudig als abnormale leverfunctie, zonder specifiek onderscheid tussen AST en ALT. | 14 (56,0%) | 3j (3 m-14j) | 2 (8.0%) |
| 1 | NA | 12 | Mannelijk | 8 m | Ja | ||||||
| 2 | NA | 20 | Vrouwelijk | 1j | Ja | ||||||
| 5 | Cai J | China (Multi-center) | 10 | 1 | 33 | 17 | Mannelijk | 7j | NO | ||
| 2 | 21.4 | 7,7 | Vrouwelijk | 10,9j | NO | ||||||
| 3 | 27.5 | 19.8 | Vrouwelijk | 10.9j | NO | ||||||
| 4 | 19.7 | 26.2 | Mannelijk | 9j | NO | ||||||
| 5 | 142 | 100 | Vrouwelijk | 7 m | NO | ||||||
| 6 | 24.5 | 13.6 | Vrouwelijk | 6j | NO | ||||||
| 7 | 51 | 40 | Vrouwelijk | 3 m | NO | ||||||
| 8 | 28 | 19 | Vrouwelijk | 4j | NO | ||||||
| 9 | 20 | 18 | Mannelijk | 8j | NO | ||||||
| 10 | 34 | 14 | Mannelijk | 5j | NO | ||||||
| 6 | Liu W | China (Hubei) | 6 | 1 | 45 | 6 | vrouwelijk | 3j | JJa | ||
| 2 | 30 | 14 | Vrouwelijk | 7j | NO | ||||||
| 3 | 42 | 11 | Vrouwelijk | 3j | NO | ||||||
| 4 | 64 | 23 | Mannelijk | 1j | NO | ||||||
| 5 | 36 | 43 | Vrouwelijk | 3j | NO | ||||||
| 6 | 37 | 15 | Mannelijk | 4j | NO | ||||||
| 7 | Zeng L | China (Hubei) | 3 | 1 | 8 | 11 | Mannelijk | 1ddd Deze gevallen waren allemaal COVID-19 zwangere vrouwen die in het ziekenhuis waren bevallen. Vóór de geboorte van deze baby’s was bij de zwangere moeders een SARS-COV-2-infectie vastgesteld, zodat wij de leeftijd van deze baby’s op 1 dag berekenden. | NO | ||
| 2 | 24 | 17 | Mannelijk | 1ddd Deze gevallen waren allemaal COVID-19 zwangere vrouwen die in het ziekenhuis waren bevallen. Vóór de geboorte van deze baby’s was bij de zwangere moeders een SARS-COV-2-infectie vastgesteld, zodat wij de leeftijd van deze baby’s op 1 dag berekenden. | NO | ||||||
| 3 | 63 | 88 | Mannelijk | 1ddd Deze gevallen waren allemaal COVID-19 zwangere vrouwen die in het ziekenhuis waren bevallen. Vóór de geboorte van deze baby’s was bij de zwangere moeders een SARS-COV-2-infectie vastgesteld, zodat wij de leeftijd van deze baby’s op 1 dag berekenden. | JAARVERSLAG zwangerschapsduur: 31wk + 2d, mechanische beademing voor acuut respiratoir distress syndroom. | ||||||
| Case reports | |||||||||||
| 8 | Cui Y | China (Guizhou) | 1 | – | – | 100 | – | 84 | Vrouwelijk | 55d | Ja |
| 9 | Wang S | China (Hubei) | 1 | – | – | 143 | – | NA | Mannelijk | 1ddd Deze gevallen waren allemaal COVID-19 zwangere vrouwen die in het ziekenhuis waren bevallen. Vóór de geboorte van deze baby’s was bij de zwangere moeders een SARS-COV-2-infectie vastgesteld, zodat wij de leeftijd van deze baby’s op 1 dag berekenden. | NO |
| 10 | Chen F | China (Hubei) | 1 | – | – | Normaal | – | Normaal | Mannelijk | 13 m | JAAR |
| 11 | Zeng LK | China (Hubei) | 1 | – | – | Normaal | – | Normaal | Mannelijk | 17d | NO |
| 12 | Dong L | China (Hubei) | 1 | – | – | 65 | – | 11 | Vrouwelijk | 1ddd Deze gevallen waren allemaal COVID-19 zwangere vrouwen die in het ziekenhuis waren bevallen. Vóór de geboorte van deze baby’s was bij de zwangere moeders een SARS-COV-2-infectie vastgesteld, zodat wij de leeftijd van deze baby’s op 1 dag berekenden. | NO |
| 13 | Chan JF | China (Guangdong-Shenzhen) | 1 | – | – | 28,2 | – | 23.9 | Mannelijk | 10j | NO |
| 14 | Le HT | Vietnam | 1 | – | 59.9 | 34.8 | Vrouwelijk | 3 m | NO | ||
| 15 | Gevallen uit ons centrum | China (Zhejiang-Wenzhou) | 7 | 1 | 24 | 13 | Mannelijk | 11j | NO | ||
| 2 | 20 | 22 | Mannelijk | 10j | NO | ||||||
| 3 | 21 | 16 | Mannelijk | 13j | NEE | ||||||
| 4 | 32 | 12 | Vrouwelijk | 5j | NO | ||||||
| 5 | 15 | 10 | Mannelijk | 16j | NO | ||||||
| 6 | 16 | 14 | Vrouwelijk | 14j | NO | ||||||
| 7 | 35 | 77 | Mannelijk | 10j | NO | ||||||
- Afkortingen: AST: aspartaat aminotransferase; ALT: alanine aminotransferase; GGT: glutamyl-transpeptidase; y: jaren; m: maanden; d: dagen; NA: niet beschikbaar. Deze in deze tabel geciteerde literaturen zijn opgenomen in aanvullend materiaal 1.
- a De auteur beschreef het eenvoudig als abnormale leverfunctie, zonder specifiek onderscheid tussen AST en ALT.
- b Zwangerschapsleeftijd: 31wk + 2d, mechanische beademing voor acuut respiratoir distress syndroom.
- c Mediaan en interkwartiel bereik.
- d Deze gevallen waren alle COVID-19 zwangere vrouwen die in het ziekenhuis waren bevallen. Vóór de geboorte van deze baby’s was bij de zwangere moeders een SARS-COV-2-infectie vastgesteld, zodat wij de leeftijd van deze baby’s op 1 dag berekenden.
Uit onze gegevens blijkt dat er mogelijk enkele verschillen zijn in COVID-19 gerelateerde abnormale leverenzymen tussen geïnfecteerde volwassenen en kinderen. Bewijs bij volwassen patiënten suggereert dat het optreden van COVID-19 gerelateerde abnormale leverenzymen vaker voorkomt bij mannen,3 deze toename van abnormale leverenzymen is niet aanwezig bij kinderen (tabel 1). Hoewel het anders is om zeker te zijn of sekseverschillen in het risico van abnormale leverenzymen voorkomen bij kinderen met de kleine steekproefgrootte, is het ook mogelijk om te speculeren dat er bepaalde beschermende mechanismen bestaan ten opzichte van COVID-19 bij kinderen. In onze studie bleek COVID-19 gerelateerd aan mogelijke leverbetrokkenheid meer voor te komen bij kinderen van 0-3 jaar dan bij kinderen van >3 jaar (91,7% vs 26,1%, P < 0-001). Vier van de vijf kinderen met abnormale ALT-concentraties waren 0-3 jaar oud. Men zou kunnen speculeren dat een meer onrijpe lever predisponeert voor een hoger risico op abnormale leverenzymen bij kinderen van <3 jaar besmet met SARS-CoV-2, hoewel verder onderzoek nodig is om deze hypothese te staven.
Hoewel het mogelijk is dat SARS-Cov-2 leverschade veroorzaakt via de ACE-2 receptor binding van het virus aan galblaasepitheelcellen,3 is er tot op heden nog geen duidelijk bewijs om deze opvatting bij kinderen te ondersteunen.
Aanzienlijke leverenzymen bij volwassen patiënten worden waarschijnlijk bevorderd door het vrijkomen van ontstekingsbevorderende cytokinen als gevolg van SARS-CoV-2-infectie.4 Omgekeerd, in pediatrische COVID-19 meldingen, zijn stijgende niveaus van serum interleukine (IL)-6 en IL-10 ook geassocieerd met grotere COVID-19 ziekte-ernst, hoewel de niveaus van deze cytokinen niet significant verschillen tussen geïnfecteerde kinderen met en zonder verhoogde serum leverenzymen (Supplementair Materiaal). Dit suggereert dat interleukines geen sleutelrol spelen in COVID-19 gerelateerde abnormale leverenzymen bij pediatrische patiënten.
Hoewel er momenteel geen gerichte antivirale behandeling voor COVID-19 bestaat, zijn veel geïnfecteerde patiënten behandeld met sommige antivirale geneesmiddelen, die hepatotoxische effecten kunnen hebben.3 Terwijl COVID-19-gerelateerde abnormale leverenzymen meestal worden waargenomen bij volwassen patiënten tijdens hun tweede week van ziekenhuisopname,5 vertonen pediatrische patiënten meestal verhoogde serum leverenzymen bij ziekenhuisopname. Dit suggereert dat door geneesmiddelen veroorzaakte abnormale leverenzymen bij geïnfecteerde kinderen minder waarschijnlijk zijn dan bij volwassenen. Een belangrijk symptoom van de ziekte van COVID-19 is echter koorts en het is een algemeen aanvaarde praktijk om kinderen paracetamol te geven om de koorts onder controle te houden vóór opname. Daarom kunnen we de mogelijkheid niet volledig uitsluiten dat enige AST/ALT-afwijking wordt veroorzaakt door paracetamol-toediening bij kinderen.
Samenvattend, de aanwezigheid van milde COVID-19 gerelateerde abnormale leverenzymen is niet ongewoon bij geïnfecteerde kinderen en pasgeboren zuigelingen. Aangezien SARS-CoV-2-infectie waarschijnlijk zal blijven bestaan in de algemene bevolking wereldwijd, moeten artsen zich ervan bewust zijn dat jongere kinderen ook kunnen worden getroffen door COVID-19-gerelateerde abnormale leverenzymen. Hoewel voorlopig bewijs suggereert dat COVID-19 gerelateerde abnormale leverenzymen bij pediatrische patiënten misschien niet dezelfde onderliggende mechanismen hebben als bij volwassenen, zijn verdere mechanistische studies zeker nodig om deze observaties beter te begrijpen. Deze studie levert meer gegevens op voor de International Child Liver Injury Study, mede gesponsord door NASPGHAN/TTS/ans SPLIT (https://covid19.cac.queensu.ca/PRAQ/surveys/index.php?s=9ATXNW7W3H).