Nimbex

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

NIMBEX binder sig kompetitivt till kolinerga receptorer på den motoriska ändplattan för att motverka acetylkolins verkan, vilket resulterar i blockering av den neuromuskulära överföringen. Denna verkanantagoniseras av acetylkolinesterashämmare såsom neostigmin.

Farmakodynamik

Den genomsnittliga ED95 (den dos som krävs för att producera 95 % undertryckande av adductor pollicis-muskelns ryckrespons vid ulnar nervstimulering) för cisatracurium är 0.05 mg/kg (intervall: 0,048 till 0,053) hos vuxna som får opioid/kväveoxid/oxygenanestesi.

Den farmakodynamiska effekten av olika NIMBEX-doser som administreras under 5 till 10 sekunder underopioid/kväveoxid/oxygenanestesi sammanfattas i tabell 5. När NIMBEX-dosen fördubblas ökar den kliniskt effektiva blockadvaraktigheten med cirka 25 minuter.När återhämtningen väl börjar är återhämtningshastigheten oberoende av dosen.

Isofluran eller enfluran som administreras tillsammans med lustgas/oxygen för att uppnå 1,25 MAC (minsta alveolära koncentration) förlängde den kliniskt effektiva verkningstiden för initiala och underhållande NIMBEX-doser och minskade det genomsnittliga kravet på infusionshastighet för NIMBEX.Storleken på dessa effekter berodde på hur länge de flyktiga ämnena administrerades:

• Femton till 30 minuters exponering för 1,25 MAC isofluran eller enfluran hade minimala effekter på verkningstiden för initiala doser av NIMBEX.
• Vid kirurgiska ingrepp under enfluran- eller isofluranananestesi som varade i mer än 30 minuter krävdes mindre frekventa underhållsdoseringar, lägre underhållsdoseringar eller minskad infusionshastighet av NIMBEX. Det genomsnittliga kravet på infusionshastighet minskade med så mycket som 30 % till 40 % .

NIMBEX debut, verkningstid och återhämtningsprofiler för NIMBEX under anestesi med propofol/oxygen eller propofol/nitrousoxid/oxygen liknade dem under anestesi med opioid/nitrousoxid/oxygen (se tabell 5).

Upprepad administrering av underhållsdoser av NIMBEX eller en kontinuerlig NIMBEX-infusion i upp till 3 timmar var inte förknippad med utveckling av takyfylaxi eller kumulativaeuromuskulära blockerande effekter. Den tid som krävdes för att återhämta sig från på varandra följande underhållsdoser förändrades inte med antalet administrerade doser när partiell återhämtning inträffade mellan doserna. Hastigheten av spontan återhämtning av den neuromuskulära funktionen efter NIMBEX-infusion var oberoende av infusionstiden och jämförbar med graden av återhämtning efter initiala doser (se tabell 5).

Pediatriska patienter, inklusive spädbarn, hade i allmänhet en kortare tid till maximal neuromuskulär blockad och en snabbare återhämtning från neuromuskulär blockad jämfört med vuxna som behandlades med samma viktbaserade doser (se tabell 5).

Tabell 5. Farmakodynamisk dosrespons* för NIMBEX under opioid/nitrousoxid/syreanestesi

NIMBEX-dos	Tid till 90 % Blockering i minuter	Tid till maximal blockering i minuter	5% återhämtning i minuter	25% återhämtning† i minuter	95% återhämtning i minuter	T4:T1 Ratio‡≥70% i minuter	25%-75% Återhämtningsindex i minuter
Vuxna
0.1 mg/kg (2 × ED95) (n§= 98)	3,3 (1,0-8,7)	5,0 (1,2-17.2)	33 (15-51)	42 (22-63)	64 (25-93)	64 (32-91)	13 (5-30)
0.15|| mg/kg (3 × ED95) (n = 39)	2.6 (1.0-4.4)	3.5 (1.6-6.8)	46 (28-65)	55 (44-74)	76 (60-103)	75 (63-98)	13 (11-16)
0.2 mg/kg (4 × ED95) (n = 30)	2,4 (1,5-4,5)	2,9 (1,9-5.2)	59 (31-103)	65 (43-103)	81 (53-114)	85 (55-114)	12 (2-30)
0.25 mg/kg (5 × ED95) (n = 15)	1.6 (0.8-3.3)	2.0 (1.2-3.7)	70 (58-85)	78 (66-86)	91 (76-109)	97 (82-113)	8 (5-12)
0.4 mg/kg (8 × ED95) (n = 15)	1,5 (1,3-1,8)	1,9 (1,4-2.3)	83 (37-103)	91 (59-107)	121 (110-134)	126 (115-137)	14 (10-18)
Barn (1-23 månader)
0.15 mg/kg** (n = 18-26)	1.5 (0.7-3.2)	2.0 (1.3-4.3)	36 (28-50)	43 (34-58)	64 (54-84)	59 (49-76)	11.3 (7.3-18.3)
Pediatriska patienter 2-12 år
0,08 mg/kg ¶ (2 × ED95) (n = 60)	2,2 (1,2-6,8)	3,3 (1,7-9.7)	22 (11-38)	29 (20-46)	52 (37-64)	50 (37-62)	11 (7-15)
0,1 mg/kg (n = 16)	1.7 (1.3-2.7)	2.8 (1.8-6.7)	21 (13-31)	28 (21-38)	46 (37-58)	44 (36-58)	10 (7-12)
0.15 mg/kg ** (n = 23-24)	2,1 (1,3-2,8)	3,0 (1,5-8.0)	29 (19-38)	36 (29-46)	55 (45-72)	54 (44-66)	10.6 (8,5-17,7)
* De värden som visas är medianvärden från medelvärdena från enskilda studier. Värden inom parentes är intervall för enskilda patienters värden. † Kliniskt effektiv blocktid ‡ Train-of-four ratio § n=antalet patienter med uppgifter om tid till maximal blocktid || Propofolanestesi ¶ Halotanananestesi ** Tiopenton, Alfentanil, N2O/O2 anestesi

Hemodynamisk profil

NIMBEX hade inga dosrelaterade effekter på genomsnittligt arteriellt blodtryck (MAP) eller hjärtfrekvens (HR) efter doser som varierade från 0.1 mg/kg till 0,4 mg/kg, administrerade under 5 till 10 sekunder, hos friska vuxna patienter (se figur 1) eller hos patienter med allvarlig kardiovaskulär sjukdom (se figur2).

Totalt 141 patienter som genomgick koronar bypassoperation (CABG) fick NIMBEX i tre aktivt kontrollerade kliniska prövningar och fick doser som varierade från 0,1 mg/kg till 0,4 mg/kg. Även om den hemodynamiska profilen var jämförbar i både NIMBEX- och aktiva kontrollgrupper är data för doser över 0,3 mg/kg i denna population begränsade.

Figur 1. Maximal procentuell förändring från preinjektion i HR och MAP under de första 5 minuterna efter initiala 4 × ED95 till 8 × ED95 NIMBEX-doser hos friska vuxna som fått opioid/nitrous oxide/syreanestesi (n = 44)

Figur 2. Procentuell förändring från före injektion i HR och MAP 10 minuter efter en initial 4× ED95 till 8 × ED95 NIMBEX-dos hos patienter som genomgår CABG-kirurgi och får syre/fentanyl/Midazolam/bedövning (n = 54)

Ingen kliniskt signifikanta förändringar i MAP eller HR observerades efter administrering av doser upp till 0.1 mg/kg NIMBEX under 5 till 10 sekunder hos 2- till 12-åriga pediatriska patienter som fick antingen halotan/nitrous oxide/oxygen eller opioid/nitrous oxide/oxygen anestesi. Doser av 0,15 mg/kg NIMBEX administrerade under 5 sekunder var inte konsekvent förknippade medförändringar i HR och MAP hos pediatriska patienter i åldrarna 1 månad till 12 år som fick anestesi med opioid/kväveoxid/oxygen eller halotan/kväveoxid/oxygen.

Farmakokinetik

Den neuromuskulärt blockerande aktiviteten hos NIMBEX beror på modersubstansen. Cisatracuriums plasmakoncentrationstidsdata efter intravenös bolusadministrering beskrivs bäst av en öppen modell med två kompartment (med eliminering från båda kompartmenten) med en elimineringshalveringstid (t½β) på 22 minuter, ett plasmaclearance (CL) på 4.57 mL/min/kg och en distributionsvolym vid steady state (Vss) på 145 mL/kg.

Resultat från populationsfarmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) analyser från 241 hälsokirurgiska patienter sammanfattas i tabell 6.

Tabell 6. Uppskattningar av de viktigaste PK/PD-parametrarna för cisatracurium hos friska kirurgiska patienter* efter 0,1 (2 × ED95) till 0,1 (2 × ED95) till 0,1 (2 × ED95).4 mg/kg (8 × ED95) NIMBEX

Parameter	Skattning†	Måttet på variabiliteten mellan patienterna (CV)‡
CL (mL/min/kg)	4.57	16%
Vss (mL/kg)§	145	27%
keo (min-1)ll	0.0575	61%
EC50 (ng/mL)¶	141	52%
* Friska manliga patienter utan fetma 19-64 år med kreatininclearancevärden större än 70 ml/minut som fick NIMBEX under opioidanestesi och fick venösa prover insamlade † Det procentuella standardavvikelsen för medelvärdet (%SEM) varierade från 3 % till 12 %, vilket indikerar god precision för PK/PD-skattningarna. ‡ Uttryckt som variationskoefficient; %SEM varierade från 20 % till 35 % vilket indikerar tillräcklig precision för skattningarna av variabiliteten mellan patienterna. § Vss är fördelningsvolymen vid steady state uppskattad med hjälp av en tvåkompartmentmodell med eliminering från båda kompartmenten. Vss är lika med summan av volymen i det centrala kompartmentet (Vc) och volymen i det perifera kompartmentet (Vp); variabiliteten mellan patienterna kunde endast uppskattas för Vc. ll Hastighetskonstant som beskriver jämvikten mellan plasmakoncentrationer och neuromuskulär blockering ¶ Koncentration som krävs för att ge 50 % T1-suppression; ett index för patientens känslighet.

Storleken på interpatienternas variabilitet i CL var låg (16 %), vilket var förväntat baserat på betydelsen av Hofmann-eliminering. Storleken på interpatienternas variabilitet i CL och distributionsvolym var låg i jämförelse med storleken på keo och EC50. Detta tyder på att eventuella förändringar i tidsförloppet för NIMBEX-inducerad neuromuskulär blockad troligen berodde mer på variabilitet i PD-parametrarna än i PK-parametrarna. Parameteruppskattningar från populations-PK-analyserna stöddes av icke-kompartimentella PK-analyser på data från friska patienter och från specifika populationer.

Konventionella PK-analyser har visat att PK av cisatracurium är proportionell mot dosen mellan 0,1 (2 × ED95) och 0,2 (4 × ED95) mg/kg cisatracurium. Dessutom visade populations-PK-analyser ingen statistiskt signifikant effekt av den initiala dosen på CL för doser mellan 0,1 (2× ED95) och 0,4 (8 × ED95) mg/kg cisatracurium.

Distribution

Distributionsvolymen för cisatracurium är begränsad av dess stora molekylvikt och höga polaritet. Vss var lika med 145 ml/kg (tabell 6) hos friska 19-64-åriga kirurgiska patienter som fick opioidanestesi. Vss var 21 % större hos liknande patienter som fick inhalationsanestesi.

Bindningen av cisatracurium till plasmaproteiner har inte studerats framgångsrikt på grund av dess snabba nedbrytning vid fysiologiskt pH. Hämning av nedbrytningen kräver icke-fysiologiska förhållanden av temperatur och pH som är förknippade med förändringar i proteinbindningen.

Eliminering

Organoberoende Hofmann-eliminering (en kemisk process som är beroende av pH och temperatur)är den dominerande vägen för eliminering av cisatracurium. Levern och njurarna spelar en mindre roll i elimineringen av cisatracurium men är primära vägar för eliminering avmetaboliter. Därför är t½β-värdena för metaboliter (inklusive laudanosin) längre hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion och metabolitkoncentrationerna kan vara högre efter långvarig administrering .

De genomsnittliga CL-värdena för cisatracurium varierade från 4,5 till 5,7 mL/min/kg i studier av hälsokirurgiska patienter. Den kompartmentala PK-modelleringen tyder på att cirka 80 % av cisatracuriums CL står för Hofmann-eliminering och de återstående 20 % för renal och hepatisk eliminering. Dessa resultat stämmer överens med den låga storleken på interpatientvariabiliteten i CL (16 %) som uppskattades som en del av populationens PK/PD-analyser och med det som återfinns av moder- och metaboliter i urin.

I studier av friska kirurgiska patienter varierade medelvärdena för t½β för cisatracurium från 22 till 29 minuter och stämde överens med t½β för cisatracurium in vitro (29 minuter). Medel ± SDt½β-värdena för laudanosin var 3,1 ± 0,4 och 3,3 ± 2,1 timmar hos friska kirurgiska patienter som fick NIMBEX (n = 10).

Metabolism

Avvecklingen av cisatracurium var i stort sett oberoende av levermetabolismen. Resultat från invitroexperiment tyder på att cisatracurium genomgår Hofmann-eliminering (en pH- och temperaturberoende kemisk process) för att bilda laudanosin och den monokvartära akrylatmetaboliten, som inte har någon neuromuskulärt blockerande aktivitet. Den monokvartära akrylaten hydrolyseras av ospecifika plasmaesteraser för att bilda metaboliten monokvartär alkohol (MQA). MQA-metaboliten kan också undergå Hofmann-eliminering, men i mycket långsammare takt än cisatracurium. Laudanosin metaboliseras vidare till desmetylmetaboliter som konjugeras med glukuronsyra och utsöndras i urinen.

Laudanosinmetaboliten laudanosin av cisatracurium har noterats orsaka övergående hypotoni och, i högre doser, cerebrala excitatoriska effekter när den administrerats till flera djurarter. Sambandet mellan CNS-excitation och laudanosinkoncentrationer hos människor har inte fastställts.

Under intravenös infusion av NIMBEX var de högsta plasmakoncentrationerna (Cmax) av laudanosin och metabolitenMQA ungefär 6 % respektive 11 % av modersubstansen. Cmax-värdena för laudanosin hos friska kirurgiska patienter som fick infusioner av NIMBEX var medelvärde ± SD Cmax: 60 ± 52 ng/ml.

Exkretion

Efter administrering av 14C-cisatracurium till 6 friska manliga patienter återfanns 95 % av dosen i urinen (mestadels som konjugerade metaboliter) och 4 % i feces; mindre än 10 % av dosen utsöndrades som oförändrad moderdrog i urinen. Hos 12 friska kirurgiska patienter som fick icke-radiomärkt cisatracurium och som fick Foley-katetrar placerade för kirurgisk behandling utsöndrades cirka 15 % av dosen oförändrad i urinen.

Särskilda populationer

Geriatriska patienter

Resultaten av konventionell PK-analys från en studie av 12 friska äldre patienter och 12 friska unga vuxna patienter som fick en enda intravenös NIMBEX-dos på 0,1 mg/kg sammanfattas i tabell 7. Plasmaclearance av cisatracurium påverkades inte av ålder; dock var distributionsvolymerna något större hos äldre patienter än hos unga patienter vilket resulterade i något längre t½β-värden för cisatracurium.

Hastigheten för ekvilibrering mellan plasmakoncentrationer av cisatracurium och neuromuskulärblockad var långsammare hos äldre patienter än hos unga patienter (medel ± SD keo: 0.071 ± 0,036och 0,105 ± 0,021 minuter-1 respektive); det fanns ingen skillnad i patienternas känslighet för den cisatracuriuminducerade blockaden, vilket framgår av EC50-värdena (medel ± SD EC50: 91 ± 22 respektive 89 ± 23ng/mL). Dessa förändringar överensstämde med den 1 minut långsammare tiden för maximalt block hos äldre patienter som fick 0,1 mg/kg NIMBEX, jämfört med unga patienter som fick samma dos. De små skillnaderna i PK/PD-parametrar för cisatracurium mellan äldre och unga patienter var inte förknippade med kliniskt signifikanta skillnader i återhämtningsprofilen för NIMBEX.

Tabell 7. Farmakokinetiska parametrar* för cisatracurium hos friska äldre och unga vuxna patienter efter 0,5 % av den totala dosen.1 mg/kg (2 × ED95) NIMBEX (Isofluran/NitrousOxide/Oxygen Anesthesia)

Parameter	Sunda Äldre patienter	Sunda Unga vuxna patienter
Elimination Half-Life (t½β, min)	25.8 ± 3,6†	22,1 ± 2,5
Distributionsvolym vid steady state‡ (mL/kg)	156 ± 17†	133 ± 15
Plasmaclearance (mL/min/kg)	5.7 ± 1,0	5,3 ± 0,9
* Värden som presenteras är medelvärde ± SD. † P < 0,05 för jämförelser mellan friska äldre och friska unga vuxna patienter ‡ Fördelningsvolymen underskattas eftersom eliminationen från det perifera kompartmentet inte beaktas.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Tabell 8 sammanfattar den konventionella PK-analysen från en studie av NIMBEX hos 13 patienter med leversjukdom i slutstadiet som genomgick levertransplantation och 11 friska vuxna patienter som genomgick selektiv kirurgi. De något större distributionsvolymerna hos levertransplanterade patienter var associerade med något högre plasmaclearance av cisatracurium. De parallella förändringarna i dessa parametrar resulterade inte i någon skillnad i t½β-värdena. Det fanns inga skillnader i keo eller EC50 mellan patientgrupperna. Tiderna till maximal neuromuskulär blockad var ungefär en minut snabbare hos levertransplanterade patienter än hos friska vuxna patienter som fick 0,1 mg/kgNIMBEX. Dessa mindre PK-skillnader var inte förknippade med kliniskt signifikanta skillnader i återhämtningsprofilen för NIMBEX.

T½β-värdena för metaboliter är längre hos patienter med leversjukdom och koncentrationerna kan vara högre efter långtidsadministrering.

Tabell 8. Farmakokinetiska parametrar* för cisatracurium hos friska vuxna patienter och hos patienter som genomgår levertransplantation efter 0.1 mg/kg (2 × ED95) av NIMBEX(Isofluran/nitrousoxid/syreanestesi)

Parameter	Patienter som genomgått levertransplantation	Sunda vuxna patienter
Eliminering Halveringstid (t½β, min)	24.4 ± 2,9	23,5 ± 3,5
Distributionsvolym vid steady state‡ (mL/kg)	195 ± 38†	161 ± 23
Plasmaclearance (mL/min/kg)	6.6 ± 1,1†	5,7 ± 0,8
* Värden som presenteras är medelvärde ± SD. † P < 0,05 för jämförelser mellan levertransplanterade patienter och friska vuxna patienter ‡ Fördelningsvolymen underskattas eftersom eliminationen från det perifera kompartmentet ignoreras.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Resultat från en konventionell PK-studie av NIMBEX hos 13 friska vuxna patienter och 15 patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESRD) som genomgått elektiv kirurgi sammanfattas i tabell 9. PK/PD-parametrarna för cisatracurium var likartade hos friska vuxna patienter och ESRD-patienter. Tiden till 90 % neuromuskulär blockad var ungefär en minut långsammare hos ESRD-patienter efter 0,1 mg/kg NIMBEX. Det fanns inga skillnader i varaktigheten eller graden av återhämtning av NIMBEX mellan ESRD- och friska vuxna patienter.

T½β-värdena för metaboliter är längre hos patienter med ESRD och koncentrationerna kan vara högre efter långvarig administrering.

Populations-PK-analyser visade att patienter med kreatininclearance ≤ 70 mL/min hade en långsammare ekvilibrationshastighet mellan plasmakoncentrationer och neuromuskulärt block än patienter med normal njurfunktion; denna förändring var förknippad med en något långsammare (~ 40 sekunder) förutspådd tid till 90 % T1-suppression hos patienter med njurfunktionsnedsättning efter 0,1 mg/kg NIMBEX. Det fanns ingen kliniskt signifikant förändring i återhämtningsprofilen för NIMBEX hos patienter med nedsatt njurfunktion. Återvinningsprofilen för NIMBEX är oförändrad vid njur- eller leversvikt, vilket är förenligt med en övervägande organoberoende eliminering.

Tabell 9. Farmakokinetiska parametrar* för cisatracurium hos friska vuxna patienter och hos patienter med end-stage renal disease (ESRD) som fick 0.1 mg/kg (2 × ED95) avNIMBEX (Opioid/Nitrous Oxide/Oxygen Anesthesia)

Parameter	Sunda vuxna patienter	ESRD-patienter
Eliminationshalveringstid (t½β, min)	29.4 ± 4.1	32.3 ± 6.3
Distributionsvolym vid steady state† (mL/kg)	149 ± 35	160 ± 32
Plasmaclearance (mL/min/kg)	4.66 ± 0,86	4,26 ± 0,62
* Värdena är medelvärde ± SD. † Distributionsvolymen underskattas eftersom eliminationen från det perifera kompartmentet ignoreras.

Intensivvårdsavdelningspatienter (ICU)

PK för cisatracurium och dess metaboliter bestämdes hos sex ICU-patienter som fickNIMBEX och presenteras i tabell 10. Sambanden mellan plasmakoncentrationer av cisatracurium och neuromuskulär blockad har inte utvärderats hos intensivvårdspatienter.

Begränsade PK-data finns tillgängliga för intensivvårdspatienter med nedsatt lever- eller njurfunktion som fåttNIMBEX. I förhållande till NIMBEX-behandlade intensivvårdspatienter med normal njur- och leverfunktion kan metabolitkoncentrationerna (plasma och vävnader) vara högre hos NIMBEX-behandlade intensivvårdspatienter med nedsatt njur- eller leverfunktion .

Tabell 10. Parameteruppskattningar* för cisatracurium och metaboliter hos intensivvårdspatienter efter långvarig (24-)48 timmar) administrering av NIMBEX

	Parameter	Cisatracurium (n = 6)
Föräldrad förening	CL (mL/min/kg)	7.45 ± 1,02
	t½ β(min)	26,8 ± 11.1
	Vβ (ml/kg)†	280 ± 103
Laudanosin	Cmax (ng/mL)	707 ± 360
	t½β (tim)	6.6 ± 4.1
MQA metabolit	Cmax (ng/mL)	152-181‡
	t½β (min)	26-31‡
* Presenteras som medelvärde ± standardavvikelse † Fördelningsvolym under den terminala elimineringsfasen, En underskattning eftersom eliminering från den perifera delen inte beaktas. ‡ n = 2, intervall presenterat

Pediatrisk population

Populationens PK/PD för cisatracurium beskrevs hos 20 friska pediatriska patienter i åldrarna 2 till 12 år under halotananestesi, med samma modell som utvecklats för friska vuxna patienter. CL var högre hos friska pediatriska patienter (5,89 ml/min/kg) än hos friska vuxna patienter (4,57 ml/min/kg) under opioidanestesi. Utjämningshastigheten mellan plasmakoncentrationer och neuromuskulär blockad, som indikeras av keo, var snabbare hos friska pediatriska patienter som fick halotanananestesi (0,1330 minuter-1) än hos friska vuxna patienter som fick opioidanestesi (0,0575 minuter-1). EC50 hos friska pediatriska patienter (125 ng/mL) liknade värdet hos friska vuxna patienter (141 ng/mL) under opioidbedövning. De små skillnaderna i PK/PD-parametrarna för cisatracurium var förknippade med en snabbare tid till insättande och en kortare varaktighet av cisatracuriuminducerad neuromuskulär blockad hos pediatriska patienter.

Kön och fetma

Och även om PK/PD-analyser av populationen visade att kön och fetma var förknippade med effekter på PK och/eller PD för cisatracurium var dessa PK/PD-förändringar inte förknippade med kliniskt signifikanta förändringar i den förutspådda start- eller återhämtningsprofilen för NIMBEX.

Användning av inhalationsmedel

Användningen av inhalationsmedel var förknippad med en 21 % större Vss, en 78 % större keo och en 15 % lägre EC50 för cisatracurium. Dessa förändringar resulterade i en något snabbare (~ 45 sekunder) förutspådd tid till 90 % T1-suppression hos patienter som fick 0,1 mg/kg cisatracurium under inhalationsanestesi än hos patienter som fick samma dos cisatracurium under opioidanestesi; det fanns dock inga kliniskt signifikanta skillnader i den förutspådda återhämtningsprofilen för NIMBEX mellan patientgrupperna.

Studier av läkemedelsinteraktioner

Karbamazepin och fenytoin

Den systemiska clearance av cisatracurium var högre hos patienter som stod på tidigare kronisk antikonvulsiv behandling med karbamazepin eller fenytoin .

Kliniska studier

Skelettmuskelavslappning för intubation av vuxna patienter

Den effektiva effekten av NIMBEX för att ge skelettmuskelavslappning för att underlätta trakealintubation under kirurgi har fastställts i sex studier på vuxna patienter. I alla dessa studier hade patienterna allmän anestesi och mekanisk ventilation.

• NIMBEX-doser mellan 0,15 och 0,2 mg/kg utvärderades hos 240 vuxna. Maximal neuromuskulär blockad inträffade i allmänhet inom 4 minuter för detta dosintervall.
• När det administreras under induktion med tiopental eller propofol och saminduktionsmedel (dvs, fentanyl och midazolam) uppnåddes i allmänhet utmärkta till goda intubationsförhållanden inom 2 minuter (utmärkta intubationsförhållanden uppnåddes oftast med dosen 0,2 mg/kg av NIMBEX).
• Efter induktion av allmän anestesi med propofol, dikväveoxid/syre och saminduktionsmedel (t.ex, fentanyl och midazolam), goda eller utmärkta förhållanden för trakealintubation hos 96/102 (94 %) patienter inom 1,5 till 2 minuter efter NIMBEX-doser på 0,15 mg/kg och hos 97/110 (88 %) patienter inom 1,5 minuter efter NIMBEX-doser på 0,15 mg/kg.

I studie 1 var den kliniskt effektiva verkningstiden för 0,15 och 0,2 mg/kg NIMBEX under propofolanestesi 55 minuter (intervall: 44 till 74 minuter) respektive 61 minuter (intervall: 41 till 81 minuter).

I studierna 2 och 3 utvärderades NIMBEX-doserna 0,25 och 0,4 mg/kg hos 30 patienter under anestesi med opioid/kväveoxid/syre och gav 78 (66-86) respektive 91 (59-107) minuters klinisk avslappning.

I studie 4, två minuter efter det att fentanyl och midazolam administrerats, fick patienterna tiopental anestesi. Intubationsförhållandena bedömdes 120 sekunder efter administrering av 0,15 mg/kg eller 0,2 mg/kg NIMBEX hos 51 patienter (se tabell 11).

Tabell 11. Intubationsförhållanden vid 120 sekunder efter administrering av NIMBEX med tiopentalanestesi hos vuxna kirurgiska patienter i studie 4

	NIMBEX 0,15 mg/kg (n = 26)	NIMBEX 0.20 mg/kg (n = 25)
Utmärkt och bra	88%	96%
95% CI	76,100	88,100
Excellent	31%	60%
Good	58%	36%
*Excellent: Lätt passage av tuben utan att hosta. Vokalbanden är avslappnade och abducerade. Godt: Passage av tuben med lätt hosta och/eller buktning. Vokalbanden är avslappnade och abducerade.

Excellenta intubationsförhållanden uppnåddes oftare med dosen 0,2 mg/kg (60 %)än med dosen 0,15 mg/kg (31 %) när intubation försökte göras 120 sekunder efterNIMBEX.

Studie 5 utvärderade intubationsförhållanden efter 3 och 4 × ED95 (0,15 mg/kg och 0,20 mg/kg)efter induktion med fentanyl och midazolam och antingen tiopental- eller propofolanestesi.I denna studie jämfördes intubationsförhållanden som producerades av dessa doser av NIMBEX efter 90 sekunder. Tabell 12 visar dessa resultat.

Tabell 12. Intubationsförhållanden vid 90 sekunder efter administrering av NIMBEX med tiopental- eller propofolanestesi i studie 5

Intubationstillstånd	NIMBEX 0.15 mg/kg med propofol (n= 31)	NIMBEX 0,15 mg/kg med tiopental (n= 31)	NIMBEX 0,20 mg/kg med propofol (n= 30)	NIMBEX 0.20 mg/kg med tiopental (n = 28)
Utmärkt och bra	94%	94%	90%	93%	96%
95% CI	85,100	80,100	84,100	90,100
Excellent	58%	55%	70%	57%
God	35%	35%	20%	39%
* Utmärkt: Lätt passage av tuben utan att hosta. Vokalbanden är avslappnade och abducerade. Godt: Passage av tuben med lätt hosta och/eller buktning. Vokalbanden är avslappnade och abducerade.

Utmärkta intubationsförhållanden observerades oftare med dosen 0,2 mg/kg när intubation försökte göras 90 sekunder efter NIMBEX.

Skelettmuskelavslappning för intubation av pediatriska patienter

Effektiviteten av NIMBEX för att ge skelettmuskelavslappning för att underlätta trakealintubation fastställdes i studier på pediatriska patienter i åldern 1 månad till 12 år. I dessa studier hade patienterna allmän anestesi och mekanisk ventilation.

I studie 6 utvärderades en NIMBEX-dos på 0,1 mg/kg hos 16 pediatriska patienter (i åldrarna 2 år till 12 år) under opioidanestesi. Vid administrering under stabil opioid/nitrousoxid/syreanestesi uppnåddes maximal neuromuskulär blockad på i genomsnitt 2,8 minuter (intervall: 1,8 till 6,7 minuter) med ett kliniskt effektivt block i 28 minuter (intervall: 21 till 38 minuter).

I studie 7 utvärderades en NIMBEX-dos på 0,15 mg/kg hos 50 pediatriska patienter (i åldrarna 1 månad till 12 år) under opioidanestesi. Vid administrering under stabil opioid/nitrousoxid/syreanestesi uppnåddes maximal neuromuskulär blockad på i genomsnitt cirka 3 minuter (intervall: 1,5 till 8 minuter) med ett kliniskt effektivt block i 36 minuter (intervall: 29 till 46 minuter) hos 24 patienter i åldrarna 2 till 12 år. Hos 27 spädbarn (1 till 23 månader) uppnåddes maximal neuromuskulär blockad på cirka 2 minuter (intervall: 1,3 till 4,3 minuter) med ett kliniskt effektivt block i cirka 43 minuter (intervall: 34 till 58 minuter) med denna dos.

Studie 7 utvärderade också intubationsförhållandena hos 180 pediatriska patienter (i åldrarna 1 månad till 12 år)efter administrering av NIMBEX-doser på 0,15 mg/kg efter induktion med antingen halotan (med underhåll av halotan/nitrous oxide/oxygen) eller tiopenton och fentanyl (med underhåll av tiopenton/fentanyl nitrous oxide/oxygen). Tabell 13 visar intubationsvillkoren per anestesityp och åldersgrupp för barn. Utmärkta eller goda intubationsförhållanden uppnåddes 120 sekunder efter 0,15 mg/kg NIMBEX hos 88/90 (98 %) av de patienter som inducerades med halotan och hos 85/90 (94 %) av de patienter som inducerades med tiopenton och fentanyl. Det fanns inga patienter för vilka intubation inte var möjlig, men det fanns 7/120patienter i åldern 1 år till 12 år för vilka intubationsförhållandena beskrevs som dåliga.

Tabell 13. Intubationsförhållanden vid 120 sekunder* hos pediatriska patienter i åldrarna 1 månad till 12 år i studie 7

	NIMBEX 0,15 mg/kg 1-11 mån.		NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 år		NIMBEX 0.15 mg/kg 5-12 år
	Halotan Anestesi (n=30)	Thiopenton/ Fentanyl Anestesi (n=30)	Halotan Anestesi (n=30)	Thiopenton/ Fentanyl Anestesi (n=30)	Halotan Anestesi (n=30)	Thiopenton/ Fentanyl Anestesi (n=30)
Utmärkt och bra	100%	100%	97%	87%	97%	97%
Excellent	100%	83%	83%	90%	63%	73%	70%
Good	0%	17%	7%	23%	23%	27%
Svår	0%	0%	3%	13%	3%	3%
*Excellent: Lätt passage av tuben utan att hosta. Stämbanden är avslappnade och abducerade. Godt: Passage av tuben med lätt hosta och/eller buktning. Rösterna är avslappnade och abducerade. Svårt: Passage av tuben med måttlig hosta och/eller buktning. Stämbanden är måttligt adducerade. Patientens reaktion kräver justering av ventilationstryck och/eller -hastighet.

Skelettmuskelavslappning hos intensivvårdspatienter

Långvarig infusion (upp till 6 dagar) av NIMBEX under mekanisk ventilation på intensivvårdsavdelningen utvärderades i två studier.

Studie 8 var en randomiserad, dubbelblind studie där man använde sig av närvaron av en enda ryckning under tåg-till-ur-(TOF)-övervakning för att reglera doseringen. Patienter som behandlades med NIMBEX (n = 19) återfick neuromuskulär funktion (T4:T1-förhållande ≥ 70 %) efter avslutad infusion på cirka55 minuter (intervall: 20 till 270).

I studie 9 återfick NIMBEX-patienter neuromuskulär funktion på cirka 50 minuter (intervall: 20 till 175; n = 34).