FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanism de acțiune
NIMBEX se leagă competitiv de receptorii colinergici de pe placa motorie terminală pentru a antagoniza acțiunea acetilcolinei, ducând la blocarea transmisiei neuromusculare. Această acțiune esteantagonată de inhibitorii acetilcolinesterazei, cum ar fi neostigmina.
Farmacodinamică
Dosarul mediu ED95 (doza necesară pentru a produce o suprimare de 95% a răspunsului de contracție a mușchiului adductor pollicis la stimularea nervului ulnar) al cisatracuriului este de 0,5 %.05 mg/kg (interval: de la 0,048 la0,053) la adulții care primesc anestezie cu opioide/oxid de azot/oxigen.
Farmacodinamica diferitelor doze de NIMBEX administrate în decurs de 5 până la 10 secunde în timpul anesteziei cu opioide/oxid de azot/oxigen este rezumată în tabelul 5. Atunci când doza de NIMBEX este dublată, durata eficace din punct de vedere clinic a blocadei crește cu aproximativ 25 de minute.Odată ce începe recuperarea, rata de recuperare este independentă de doză.
Isofluranul sau enfluranul administrat cu protoxid de azot/oxigen pentru a atinge 1,25 MAC (concentrația alveolară minimă) a prelungit durata eficace din punct de vedere clinic a acțiunii dozelor inițiale și de menținere de NIMBEX și a scăzut rata medie de perfuzie necesară a NIMBEX.Magnitudinea acestor efecte a depins de durata administrării agenților volatili:
- Cincisprezece până la 30 de minute de expunere la 1,25 MAC de izofluran sau enfluran au avut efecte minime asupra duratei de acțiune a dozelor inițiale de NIMBEX.
- În intervențiile chirurgicale în timpul anesteziei cu enfluran sau izofluran mai mari de 30 de minute, au fost necesare doze de întreținere mai puțin frecvente, doze de întreținere mai mici sau rate de perfuzie reduse de NIMBEX. Necesarul mediu al vitezei de perfuzie a fost redus cu până la30% până la 40% .
Profilul de debut, durata de acțiune și de recuperare a NIMBEX în timpul anesteziei cu propofol/oxigen sau cu propofol/oxid de azot/oxigen au fost similare cu cele din timpul anesteziei cu opioide/oxid de azot/oxigen (vezi tabelul 5).
Administrarea repetată a dozelor de întreținere de NIMBEX sau o perfuzie continuă de NIMBEX timp de până la 3 ore nu a fost asociată cu dezvoltarea tahifilaxiei sau a efectelor cumulative de blocare neuromusculară. Timpul necesar pentru recuperarea după doze succesive de întreținere nu s-a modificat în funcție de numărul de doze administrate atunci când a avut loc o recuperare parțială între două doze. Rata de recuperare spontană a funcției neuromusculare după perfuzia de NIMBEX a fostindependentă de durata perfuziei și comparabilă cu rata de recuperare în urma administrării dozelor inițiale (vezi tabelul 5).
Pacienții pediatrici, inclusiv sugarii, au avut în general un timp mai scurt până la blocarea neuromusculară maximă și o recuperare mai rapidă de la blocarea neuromusculară în comparație cu adulții tratați cu aceleași doze în funcție de greutate (vezi tabelul 5).
Tabelul 5. Răspunsul farmacodinamic al dozei* de NIMBEX în timpul anesteziei cu opioide/oxid de azot/oxigen
| Doza de NIMBEX | Timp până la 90% Blocare în minute |
Timp până la blocajul maxim în minute | 5% recuperare în minute | 25% recuperare† în minute | 95% recuperare în minute | T4:T1 Ratio‡≥70% în minute | 25%-75% Indice de recuperare în minute | ||||||||
| Adulți | |||||||||||||||
| 0.1 mg/kg (2 × ED95) (n§= 98) |
3,3 (1,0-8,7) |
5,0 (1,2-17.2) |
33 (15-51) |
42 (22-63) |
64 (25-93) |
64 (32-91) |
13 (5-30) |
||||||||
| 0.15||| mg/kg (3 × ED95) (n = 39) |
2,6 (1,0-4,4) |
3,5 (1,6-6.8) |
46 (28-65) |
55 (44-74) |
76 (60-103) |
75 (63-98) |
13 (11-16) |
||||||||
| 0.2 mg/kg (4 × ED95) (n = 30) |
2,4 (1,5-4,5) |
2,9 (1,9-5.2) |
59 (31-103) |
65 (43-103) |
81 (53-114) |
85 (55-114) |
12 (2-30) |
||||||||
| 0.25 mg/kg (5 × ED95) (n = 15) |
1.6 (0.8-3.3) |
2.0 (1.2-3.7) |
70 (58-85) |
78 (66-86) |
91 (76-109) |
97 (82-113) |
8 (5-12) |
||||||||
| 0.4 mg/kg (8 × ED95) (n = 15) |
1,5 (1,3-1,8) |
1,9 (1,4-2.3) |
83 (37-103) |
91 (59-107) |
121 (110-134) |
126 (115-137) |
14 (10-18) |
||||||||
| Copii (1-23 luni de vârstă) | |||||||||||||||
| 0.15 mg/kg** (n = 18-26) |
1.5 (0.7-3.2) |
2.0 (1.3-4.3) |
36 (28-50) |
43 (34-58) |
64 (54-84) |
59 (49-76) |
11.3 (7.3-18.3) |
||||||||
| Pacienți pediatrici 2-12 ani | |||||||||||||||
| 0,08 mg/kg ¶ (2 × ED95) (n = 60) |
2,2 (1,2-6,8) |
3,3 (1,7-9.7) |
22 (11-38) |
29 (20-46) |
52 (37-64) |
50 (37-62) |
11 (7-15) |
||||||||
| 0,1 mg/kg (n = 16) |
1.7 (1.3-2.7) |
2.8 (1.8-6.7) |
21 (13-31) |
28 (21-38) |
46 (37-58) |
44 (36-58) |
10 (7-12) |
||||||||
| 0.15 mg/kg ** (n = 23-24) |
2,1 (1,3-2,8) |
3,0 (1,5-8.0) |
29 (19-38) |
36 (29-46) |
55 (45-72) |
54 (44-66) |
10.6 (8,5-17,7) |
||||||||
| * Valorile afișate sunt valorile mediane din mediile din studiile individuale. Valorile din paranteze sunt intervale de valori ale pacienților individuali. † Durata blocului eficace din punct de vedere clinic ‡ Raportul Train-of-four § n=numărul de pacienți cu date privind timpul până la blocajul maxim || Anestezie cu propofol ¶ Anestezie cu halotan ** Tiopentonă, alfentanil, anestezie N2O/O2 |
|||||||||||||||
Profilul hemodinamic
NIMBEX nu a avut efecte legate de doză asupra presiunii arteriale medii (PAM) sau a frecvenței cardiace (FC)după doze cuprinse între 0.1 mg/kg până la 0,4 mg/kg, administrate în decurs de 5 până la 10 secunde, la pacienți adulți sănătoși (a se vedea figura 1) sau la pacienți cu afecțiuni cardiovasculare grave (a se vedea figura2).
Un total de 141 de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale de by-pass aorto-coronarian (CABG) au fostadministrați cu NIMBEX în trei studii clinice controlate activ și au primit doze cuprinse între 0,1 mg/kg și 0,4 mg/kg. În timp ce profilul hemodinamic a fost comparabil atât la NIMBEX cât și la grupurile de control activ, datele pentru doze mai mari de 0,3 mg/kg la această populație sunt limitate.
Figura 1. Modificarea procentuală maximă față de preinjecție a FC și PAM în primele 5 minute după doze inițiale de NIMBEX de 4 × ED95 până la 8 × ED95 la adulți sănătoși care au primit anestezie cu opioide/oxid de azot/oxigen (n = 44)
Figura 2. Modificarea procentuală față de preinjecție a HR și MAP la 10 minute după o doză inițială de NIMBEX de 4× ED95 până la 8 × ED95 la pacienți supuși unei intervenții chirurgicale de CABG care au primitOxigen/Fentanil/Midazolam/Anestezie (n = 54)
Nu au fost observate modificări semnificative din punct de vedere clinic ale MAP sau HR în urma administrării de doze de până la 0.1 mg/kg NIMBEX pe parcursul a 5 până la 10 secunde la pacienți pediatrici cu vârste cuprinse între 2 și 12 ani care au primit fie anestezie cu halotan/oxid de azot/oxigen, fie anestezie cu opioide/oxid de azot/oxigen. Dozele de 0,15 mg/kg de NIMBEX administrate pe parcursul a 5 secunde nu au fost asociate în mod constant cumodificări ale FC și PAM la pacienții pediatrici cu vârste cuprinse între 1 lună și 12 ani care au primit anestezie cu opioide/oxid de azot/oxigen sau cu halotan/oxid de azot/oxigen.
Farmacocinetică
Activitatea de blocaj neuromuscular a NIMBEX se datorează medicamentului de bază. Datele privind concentrația plasmatică în timp a cisatracuriului în urma administrării bolusului intravenos sunt cel mai bine descrise de un model deschis cu două compartimente (cu eliminare din ambele compartimente) cu un timp de înjumătățire prin eliminare(t½β) de 22 de minute, un clearance plasmatic (CL) de 4.57 mL/min/kg, și un volum de distribuție la starea de echilibru (Vss) de 145 mL/kg.
Rezultatele analizelor farmacocinetice/farmacodinamice (PK/PD) ale populației de la 241 de pacienți cu afecțiuni medico-chirurgicale sunt rezumate în tabelul 6.
Tabel 6. Estimări cheie ale parametrilor PK/PD populaționali pentru Cisatracurium la pacienții sănătoși-chirurgicali* După 0,1 (2 × ED95) până la 0.4 mg/kg (8 × ED95) de NIMBEX
| Parametru | Estimare† | Mărimea variabilității între pacienți (CV)‡ |
| CL (ml/min/kg) | 4.57 | 16% |
| Vss (mL/kg)§ | 145 | 27% |
| keo (min-1)ll | 0.0575 | 61% |
| EC50 (ng/mL)¶ | 141 | 52% |
| * Pacienți sănătoși de sex masculin neobezi 19-64 ani cu valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 70 ml/minut care au primit NIMBEX în timpul anesteziei cu opioide și cărora li s-au recoltat probe venoase † Eroarea standard procentuală a mediei (%SEM) a variat între 3% și 12%, indicând o precizie bună pentru estimările PK/PD. ‡ Exprimat ca și coeficient de variație; %SEM a variat de la 20% la 35% indicând o precizie adecvată pentru estimările variabilității între pacienți. § Vss este volumul de distribuție la starea de echilibru estimat cu ajutorul unui model cu două compartimente cu eliminare din ambele compartimente. Vss este egal cu suma volumului din compartimentul central (Vc) și a volumului din compartimentul periferic (Vp); variabilitatea inter-paciențială a putut fi estimată numai pentru Vc. ll Constanta de viteză care descrie echilibrarea între concentrațiile plasmatice și blocajul neuromuscular ¶ Concentrația necesară pentru a produce o supresie T1 de 50%; un indice al sensibilității pacientului. |
||
Mărimea variabilității inter-pacienți în CL a fost scăzută (16%), așa cum era de așteptat pe bazaimportanței eliminării Hofmann. Mărimile variabilității inter-pacienți în CL șivolumul de distribuție au fost scăzute în comparație cu cele pentru keo și EC50. Acest lucru sugerează că oricealterări în evoluția în timp a blocadei neuromusculare induse de NIMBEX au fost mai degrabă datorate variabilității parametrilor PD decât a parametrilor PK. Estimările parametrilor din analizele PK populaționale au fost susținute de analize PK necompartimentale pe date de la pacienți sănătoși și de la populații specifice.
Analizele PK convenționale au arătat că PK a cisatracuriului sunt proporționale cu dozaîntre 0,1 (2 × ED95) și 0,2 (4 × ED95) mg/kg cisatracuriu. În plus, analizele PK populaționale nu au evidențiat niciun efect statistic semnificativ al dozei inițiale asupra CL pentru doze cuprinse între 0,1 (2× ED95) și 0,4 (8 × ED95) mg/kg cisatracuriu.
Distribuție
Volumul de distribuție al cisatracuriului este limitat de greutatea sa moleculară mare și de polaritatea ridicată. Vss a fost egal cu 145 ml/kg (tabelul 6) la pacienți sănătoși, cu vârste cuprinse între 19 și 64 de ani, care au primit anestezie cu opioide. Vss a fost cu 21% mai mare la pacienții similari care au primit anestezie prin inhalare.
Legătura cisatracuriului cu proteinele plasmatice nu a fost studiată cu succes din cauza degradării sale rapide la pH fiziologic. Inhibarea degradării necesită condiții nonfiziologice de temperatură și pH care sunt asociate cu modificări ale legăturii cu proteinele.
Eliminare
Eliminarea Hofmann independentă de organism (un proces chimic dependent de pH și temperatură)este calea predominantă de eliminare a cisatracuriului. Ficatul și rinichiul joacă un rol aminor în eliminarea cisatracuriului, dar sunt căi primare de eliminare ametaboliților. Prin urmare, valorile t½β ale metaboliților (inclusiv laudanosina) sunt mai lungi la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, iar concentrațiile de metaboliți pot fi mai mari după o administrare pe termen lung.
Valorile medii ale CL pentru cisatracuriu au variat de la 4,5 la 5,7 ml/min/kg în studiile efectuate la pacienți sănătoși și chirurgi. Modelarea PK compartimentată sugerează că aproximativ 80% din CL a cisatracuriumului este reprezentată de eliminarea Hofmann și restul de 20% de eliminarea renală șihepatică. Aceste constatări sunt în concordanță cu magnitudinea scăzută a variabilității inter-pacienți în CL (16%) estimată ca parte a analizelor PK/PD ale populației și cu descoperirea părintelui și a metaboliților în urină.
În studiile efectuate pe pacienți sănătoși care au suferit intervenții chirurgicale, valorile medii ale t½β ale cisatracuriului au variat între 22 și 29minute și au fost în concordanță cu t½β al cisatracuriului in vitro (29 minute). Valorile medii ± SDt½β ale laudanosinei au fost de 3,1 ± 0,4 și 3,3 ± 2,1 ore la pacienții sănătoși care au primit NIMBEX (n = 10).
Metabolism
Degradarea cisatracuriului a fost în mare măsură independentă de metabolismul hepatic. Rezultatele experimentelor invitro sugerează că cisatracuriul suferă eliminarea Hofmann (un proces chimic dependent de pH și temperatură) pentru a forma laudanosină și metabolitul acrilat monoquaternar, niciunul dintre aceștia neavând activitate de blocare neuromusculară. Acrilatul monoquaternar suferă hidroliză de către plasmaesterazele nespecifice pentru a forma metabolitul alcool monoquaternar (MQA). Metabolitul MQA poate să sufere și eliminarea Hofmann, dar la o rată mult mai lentă decât cisatracuriul. Laudanosina este în continuare metabolizată în metaboliți desmetilici care sunt conjugați cu acid glucuronic șiexcretați în urină.
Metabolitul laudanosină al cisatracuriului a fost observat că provoacă hipotensiune tranzitorie și,în doze mai mari, efecte excitatorii cerebrale atunci când este administrat la mai multe specii de animale. Relația dintre excitația SNC și concentrațiile de laudanosină la om nu a fost stabilită.
În timpul perfuziilor IV de NIMBEX, concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) ale laudanosinei și ale metabolituluiMQA au fost de aproximativ 6% și, respectiv, 11% din compusul mamă. ValorileCmax ale laudanosinei la pacienții sănătoși care au primit perfuzii de NIMBEX au fost: Cmax medie ± SD: 60 ± 52 ng/mL.
Excreție
În urma administrării de 14C-cisatracuriu la 6 pacienți sănătoși de sex masculin, 95% din doză a fostrecuperată în urină (în cea mai mare parte sub formă de metaboliți conjugați) și 4% în fecale; mai puțin de 10% din doză a fost excretată sub formă de medicament-mamă neschimbat în urină. La 12 pacienți sănătoși care au primit cisatracurium non-radiolabordat și cărora li s-au plasat catetere Foley pentru managementul chirurgical, aproximativ 15% din doză a fost excretată neschimbată în urină.
Populații speciale
Pacienți geriatrici
Rezultatele analizei PK convenționale dintr-un studiu efectuat la 12 pacienți vârstnici sănătoși și 12 pacienți adulți tineri sănătoși care au primit o singură doză IV de NIMBEX de 0,1 mg/kg sunt rezumate în tabelul 7. Clearancele plasmatice ale cisatracuriului nu au fost afectate de vârstă; cu toate acestea,volumele de distribuție au fost ușor mai mari la pacienții vârstnici decât la pacienții tinerirezultând valori t½β ușor mai lungi pentru cisatracuriu.
Rapiditatea de echilibrare între concentrațiile plasmatice de cisatracuriu și blocajul neuromuscular a fost mai lentă la pacienții vârstnici decât la pacienții tineri (medie ± SD keo: 0.071 ± 0,036și, respectiv, 0,105 ± 0,021 minute-1, respectiv); nu a existat nicio diferență în ceea ce privește sensibilitatea pacienților la blocajul indus de cisatracuriu, așa cum indică valorile EC50 (medie ± SD EC50: 91 ± 22 și, respectiv, 89 ± 23ng/mL). Aceste modificări au fost în concordanță cu timpii de 1 minut mai lenți până la blocajul maxim la pacienții vârstnici cărora li s-a administrat 0,1 mg/kg NIMBEX, în comparație cu pacienții tineri care au primit aceeași doză. Diferențele minore în parametrii PK/PD ai cisatracuriumbului între pacienții vârstnici și pacienții tineri nu au fost asociate cu diferențe semnificative din punct de vedere clinic în profilul de recuperare a NIMBEX.
Tabel 7. Parametrii farmacocinetici* ai cisatracuriului la pacienții vârstnici sănătoși și la pacienții tineriadulți după 0.1 mg/kg (2 × ED95) de NIMBEX (Anestezie cu izofluran/NitrousOxide/Oxigen)
| Parametru | Pacienți vârstnici sănătoși | Pacienți adulți tineri sănătoși |
| Viața de înjumătățire a eliminării (t½β, min) | 25.8 ± 3,6† | 22,1 ± 2,5 |
| Volumul de distribuție la starea de echilibru‡ (mL/kg) | 156 ± 17† | 133 ± 15 |
| Limpezimea plasmatică (mL/min/kg) | 5.7 ± 1,0 | 5,3 ± 0,9 |
| * Valorile prezentate sunt media ± SD. † P < 0,05 pentru comparațiile dintre pacienții vârstnici sănătoși și pacienții adulți tineri sănătoși ‡ Volumul de distribuție este subestimat deoarece este ignorată eliminarea din compartimentul periferic. |
||
Pacienți cu insuficiență hepatică
Tabelul 8 rezumă analiza PK convențională dintr-un studiu cu NIMBEX la 13 pacienți cu insuficiență hepatică în stadiu terminal supuși transplantului hepatic și la 11 pacienți adulți sănătoși supuși unei intervenții chirurgicale elective. Volumele de distribuție ușor mai mari la pacienții cu transplant hepatic au fostasociate cu o eliminare plasmatică ușor mai mare a cisatracuriului. Modificările paralele ale acestor parametri nu au dus la nicio diferență în valorile t½β. Nu au existat diferențe de keo sau EC50între grupurile de pacienți. Timpul până la blocada neuromusculară maximă a fost cu aproximativ un minut mai rapid la pacienții cu transplant hepatic decât la pacienții adulți sănătoși cărora li s-a administrat 0,1 mg/kgNIMBEX. Aceste diferențe PK minore nu au fost asociate cu diferențe semnificative din punct de vedere clinicîn profilul de recuperare a NIMBEX.
Valorile t½β ale metaboliților sunt mai lungi la pacienții cu afecțiuni hepatice și concentrațiile pot fi mai mari după administrarea pe termen lung.
Tabel 8. Parametrii farmacocinetici* ai cisatracuriului la pacienți adulți sănătoși și lapacienți supuși transplantului hepatic după 0.1 mg/kg (2 × ED95) de NIMBEX(anestezie cu izofluran/oxid de azot/oxigen)
| Parametru | Pacienți cu transplant hepatic | Pacienți adulți sănătoși |
| Viața de înjumătățire a eliminării (t½β, min) | 24.4 ± 2,9 | 23,5 ± 3,5 |
| Volumul de distribuție la starea de echilibru‡ (mL/kg) | 195 ± 38† | 161 ± 23 |
| Limitarea plasmatică (mL/min/kg) | 6.6 ± 1,1† | 5,7 ± 0,8 |
| * Valorile prezentate sunt media ± SD. † P < 0,05 pentru comparațiile între pacienții cu transplant hepatic și pacienții adulți sănătoși ‡ Volumul de distribuție este subestimat deoarece este ignorată eliminarea din compartimentul periferic. |
||
Pacienți cu insuficiență renală
Rezultatele unui studiu PK convențional al NIMBEX la 13 pacienți adulți sănătoși și la 15 pacienți cu insuficiență renală în stadiu terminal (ESRD) care au suferit o intervenție chirurgicală electivă sunt rezumate în tabelul 9. Parametrii PK/PD ai cisatracuriului au fost similari la pacienții adulți sănătoși și la pacienții cu ESRD. Timpii de realizare a blocadei neuromusculare de 90% au fost cu aproximativ un minut mai lenți la pacienții cu ESRD după 0,1 mg/kg NIMBEX. Nu au existatdiferențe în ceea ce privește duratele sau ratele de recuperare a NIMBEX între pacienții cu ESRD și pacienții adulți sănătoși.
Valorile t½β ale metaboliților sunt mai lungi la pacienții cu ESRD și concentrațiile pot fi mai mari după administrarea pe termen lung.
Analizele PK de populație au arătat că pacienții cu clearance-ul creatininei ≤ 70 ml/min au avut o rată mai mică de echilibrare între concentrațiile plasmatice și blocajul neuromuscular decât pacienții cu funcție renală normală; această modificare a fost asociată cu un timp estimat ușor mai lent (~ 40secunde) până la suprimarea T1 de 90% la pacienții cu insuficiență renală după 0,1mg/kg NIMBEX. Nu a existat nicio alterare semnificativă din punct de vedere clinic a profilului de recuperare aNIMBEX la pacienții cu insuficiență renală. Profilul de recuperare a NIMBEX este neschimbat în prezența insuficienței renale sau hepatice, ceea ce este în concordanță cu o eliminare predominant independentă de organ.
Tabel 9. Parametrii farmacocinetici* pentru Cisatracurium la pacienți adulți sănătoși și lapacienți cu insuficiență renală în stadiu terminal (ESRD) care au primit 0,5 mg de Cisatracurium.1 mg/kg (2 × ED95) deNIMBEX (anestezie cu opioide/oxid de azot/oxigen)
| Parametru | Pacienți adulți sănătoși | Pacienți cu ESRD |
| Viața de înjumătățire a eliminării (t½β, min) | 29.4 ± 4.1 | 32.3 ± 6.3 |
| Volumul de distribuție la starea de echilibru† (ml/kg) | 149 ± 35 | 160 ± 32 |
| Curățarea plasmei (ml/min/kg) | 4.66 ± 0,86 | 4,26 ± 0,62 |
| * Valorile prezentate sunt media ± SD. † Volumul de distribuție este subestimat deoarece eliminarea din compartimentul periferic este ignorată. |
||
Pacienți din Unitatea de Terapie Intensivă (USI)
Pc-ul cisatracuriului și al metaboliților săi au fost determinate la șase pacienți din USI care au primitNIMBEX și sunt prezentate în tabelul 10. Relațiile dintre concentrațiile plasmatice de cisatracuriu și blocada neuromusculară nu au fost evaluate la pacienții din USI.
Sunt disponibile date PK limitate pentru pacienții din USI cu insuficiență hepatică sau renală care au primitNIMBEX. Comparativ cu pacienții cu insuficiență renală sau hepatică cu funcție renală și hepatică normală tratați cu NIMBEX,concentrațiile de metaboliți (plasmă și țesuturi) pot fi mai mari la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică tratați cu NIMBEX la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică tratați cu NIMBEX.
Tabelul 10. Estimări ale parametrilor* pentru cisatracuriu și metaboliți la pacienții de la terapie intensivă după o perioadă lungă de timp (24-48 de ore) de administrare de NIMBEX
| Parametru | Cisatracuriu (n = 6) | |
| Compusul părinte | CL (ml/min/kg) | 7.45 ± 1,02 |
| t½ β(min) | 26,8 ± 11.1 | |
| Vβ (mL/kg)† | 280 ± 103 | |
| Laudanosină | Cmax (ng/mL) | 707 ± 360 |
| t½β (ore) | 6,6 ± 4.1 | |
| MQA metabolit | Cmax (ng/mL) | 152-181‡ |
| t½β (min) | 26-31‡ | |
| * Prezentat ca medie ± deviație standard † Volumul de distribuție în timpul fazei terminale de eliminare, o subestimare, deoarece eliminarea din compartimentul periferic este ignorată. ‡ n = 2, intervalul prezentat |
||
Populația pediatrică
Pc/PD populațională a cisatracuriului a fost descrisă la 20 de pacienți pediatrici sănătoși cu vârste cuprinse între 2 și 12 ani în timpul anesteziei cu halotan, folosind același modeldezvoltat pentru pacienții adulți sănătoși. CL a fost mai mare la pacienții pediatrici sănătoși (5,89mL/min/kg) decât la pacienții adulți sănătoși (4,57 mL/min/kg) în timpul anesteziei cu opioide. Rata de echilibrare între concentrațiile plasmatice și blocada neuromusculară, așa cum este indicată de keo,a fost mai rapidă la pacienții pediatrici sănătoși care au primit anestezie cu halotan (0,1330 minute-1) decât la pacienții adulți sănătoși care au primit anestezie cu opioide (0,0575 minute-1). EC50 la pacienții pediatrici sănătoși (125 ng/mL) a fost similară cu valoarea la pacienții adulți sănătoși (141 ng/mL) în timpul anesteziei cu opioide. Diferențele minore în parametrii PK/PD ai cisatracuriului au fostasociate cu un timp mai rapid de apariție și o durată mai scurtă a blocadei neuromusculare induse de cisatracuriu la pacienții pediatrici.
Sexul și obezitatea
Deși analizele PK/PD ale populației au arătat că sexul și obezitatea au fost asociate cu efecte asupra PK și/sau PD ale cisatracuriului; aceste modificări PK/PD nu au fost asociate cu modificări semnificative din punct de vedere clinic în profilul de debut sau de recuperare prevăzut al NIMBEX.
Utilizarea agenților de inhalare
Utilizarea agenților de inhalare a fost asociată cu o Vss cu 21% mai mare, o keo cu 78% mai mare și o EC50 cu 15% mai mică pentru cisatracuriu. Aceste modificări au dus la un timp previzionat ușor mai rapid (~ 45 de secunde) până la suprimarea T1 de 90% la pacienții care au primit 0,1 mg/kg de cisatracuriu în timpul anesteziei prin inhalare decât la pacienții care au primit aceeași doză de cisatracuriu în timpul anesteziei cu opioide; cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în profilul previzionat de recuperare a NIMBEX între grupurile de pacienți.
Studii privind interacțiunile medicamentoase
Carbamazepină și fenitoină
Limbajul sistemic al cisatracuriului a fost mai mare la pacienții care au urmat anterior un tratament cronicanticonvulsivant cu carbamazepină sau fenitoină .
Studii clinice
Relaxarea mușchilor scheletici pentru intubația pacienților adulți
Eficacitatea NIMBEX de a asigura relaxarea mușchilor scheletici pentru a facilita intubația trahealăîn timpul intervențiilor chirurgicale a fost stabilită în șase studii la pacienți adulți. În toate aceste studii pacienții au avutanestezie generală și ventilație mecanică.
- Dozele de NIMBEX între 0,15 și 0,2 mg/kg au fost evaluate la 240 de adulți. Blocajul neuromuscular maxim a avut loc, în general, în decurs de 4 minute pentru acest interval de doze.
- Când a fost administrat în timpul inducției cu tiopental sau propofol și agenți de co-inducție(de ex, fentanil și midazolam), s-au obținut în general condiții de intubație excelente sau bune în 2 minute (condiții excelente de intubație cel mai frecvent obținute cu doza de 0,2 mg/kg de NIMBEX).
- După inducerea anesteziei generale cu propofol, protoxid de azot/oxigen și agenți de co-inducție (de ex, fentanil și midazolam), condiții bune sau excelente pentru trahealintubație au apărut la 96/102 (94%) pacienți în 1,5 până la 2 minute după doze de NIMBEX de 0,15 mg/kg și la 97/110 (88%) pacienți în 1,5 minute după doze de NIMBEX de 0,15 mg/kg și la 97/110 (88%) pacienți în 1,5 minute după doze de NIMBEX de 0,15 mg/kg.2mg/kg.
În Studiul 1, durata de acțiune eficace din punct de vedere clinic pentru 0,15 și 0,2 mg/kg NIMBEX folosind anestezia cu propofol a fost de 55 minute (interval: 44 până la 74 minute) și, respectiv, 61 minute (interval: 41 până la 81minute).
În studiile 2 și 3, dozele de NIMBEX de 0,25 și 0,4 mg/kg au fost evaluate la 30 de pacienți sub anestezie cu opioide/noxid de azot/oxigen și au asigurat 78 (66-86) și, respectiv, 91 (59-107) de minute de relaxare clinică.
În studiul 4, la două minute după ce au fost administrate fentanil și midazolam, pacienții au primit anestezie tiopală. Condițiile de intubație au fost evaluate la 120 de secunde dupăadministrarea a 0,15 mg/kg sau 0,2 mg/kg de NIMBEX la 51 de pacienți (vezi tabelul 11).
Tabel 11. Condițiile de intubație la 120 de secunde după administrarea NIMBEX cu anestezie cu tiopental la pacienții adulți care au suferit intervenții chirurgicale în studiul 4
| NIMBEX 0,15 mg/kg (n = 26) |
NIMBEX 0,15 mg/kg (n = 26) |
NIMBEX 0.20 mg/kg (n = 25) |
||
| Excelent și bun | 88% | 96% | ||
| 95% CI | 76,100 | 88,100 | ||
| Excelent | 31% | 60% | ||
| Bună | 58% | 36% | ||
| *Excelent: Trecerea ușoară a tubului fără tuse. Corzile vocale relaxate și abduplecate. Bună: Trecerea tubului cu tuse ușoară și/sau bucking. Corzile vocale relaxate și în abducție. |
||||
Condiții excelente de intubație au fost mai frecvent obținute cu doza de 0,2 mg/kg (60%)decât cu doza de 0,15 mg/kg (31%) atunci când s-a încercat intubația la 120 de secunde dupăNIMBEX.
Studiul 5 a evaluat condițiile de intubație după 3 și 4 × ED95 (0,15 mg/kg și 0,20 mg/kg)după inducția cu fentanil și midazolam și anestezie cu tiopental sau propofol.Acest studiu a comparat condițiile de intubație produse de aceste doze de NIMBEX după 90secunde. Tabelul 12 prezintă aceste rezultate.
Tabel 12. Condiții de intubație la 90 de secunde după administrarea de NIMBEX cu anestezie cu tiopental sau propofol în studiul 5
| Condiții de intubație | NIMBEX 0.15 mg/kg cu Propofol (n= 31) |
NIMBEX 0,15 mg/kg cu Thiopental (n= 31) |
NIMBEX 0,20 mg/kg cu Propofol (n= 30) |
NIMBEX 0,20 mg/kg cu Propofol (n= 30) |
NIMBEX 0,20 mg/kg cu Thiopental (n= 31) |
NIMBEX 0.20 mg/kg cu Tiopental (n = 28) |
| Excelent și bun | 94% | 90% | 93% | 96% | ||
| 95% CI | 85,100 | 80,100 | 80,100 | 84,100 | 90,100 | |
| Excelent | 58% | 55% | 70% | 57% | ||
| Bun | 35% | 35% | 20% | 39% | ||
| * Excelent: Trecerea ușoară a tubului fără tuse. Corzile vocale relaxate și abduplecate. Bună: Trecerea tubului cu tuse ușoară și/sau bucking. Corzile vocale relaxate și în abducție. |
||||||
Condiții excelente de intubație au fost observate mai frecvent cu doza de 0,2 mg/kg atunci când s-a încercat intubarea la 90 de secunde după NIMBEX.
Relaxarea mușchilor scheletici pentru intubația pacienților pediatrici
Eficacitatea NIMBEX de a asigura relaxarea mușchilor scheletici pentru a facilita intubația trahealăa fost stabilită în studii efectuate la pacienți pediatrici cu vârste cuprinse între 1 lună și 12 ani. În aceste studii,pacienții au avut anestezie generală și ventilație mecanică.
În studiul 6, o doză de NIMBEX de 0,1 mg/kg a fost evaluată la 16 pacienți pediatrici (cu vârste cuprinse între 2 ani și 12 ani) în timpul anesteziei cu opioide. Atunci când a fost administrat în timpul anesteziei stabile cu opioide/nitrousoxid/oxigen, blocada neuromusculară maximă a fost obținută în medie în 2,8 minute (interval: 1,8 până la 6,7 minute), cu un blocaj eficient din punct de vedere clinic timp de 28 de minute (interval: 21 până la 38 de minute).
În studiul 7, o doză de NIMBEX de 0,15 mg/kg a fost evaluată la 50 de pacienți pediatrici (cu vârste cuprinse între 1 lunăși 12 ani) în timpul anesteziei cu opioide. Atunci când a fost administrat în timpul anesteziei stabile cu opioide/nitrousoxid/oxigen, blocada neuromusculară maximă a fost obținută în medie în aproximativ 3 minute (interval: 1,5-8 minute) cu un blocaj eficient din punct de vedere clinic timp de 36 de minute (interval:29-46 minute) la 24 de pacienți cu vârste cuprinse între 2 și 12 ani. La 27 de sugari (de la 1 la 23 de luni), blocajul neuromuscular maxim a fost obținut în aproximativ 2 minute (interval: de la 1,3 la 4,3 minute) cu un blocaj eficient din punct de vedere clinic timp de aproximativ 43 de minute (interval: de la 34 la 58 de minute) cu această doză.
Studiul 7 a evaluat, de asemenea, condițiile de intubație la 180 de pacienți pediatrici (cu vârste cuprinse între 1 lună și 12 ani)după administrarea unor doze de NIMBEX de 0,15 mg/kg după inducția fie cu halotan(cu menținere cu halotan/oxid de azot/oxigen), fie cu tiopentonă și fentanil (cu menținere cu tiopentonă/oxid de azot/fentanil/oxigen). Tabelul 13 prezintă condițiile de intubare în funcție de tipul de anestezie și de grupa de vârstă pediatrică. Condiții de intubație excelente sau bune au fost produse la 120 de secunde după 0,15 mg/kg de NIMBEX la 88/90 (98%) dintre pacienții induși cu halotan și la 85/90 (94%) dintre pacienții induși cu tiopentonă și fentanil. Nu a existat niciun pacient pentru care intubarea nu a fost posibilă, dar au existat 7/120pacienți cu vârste cuprinse între 1 an și 12 ani pentru care condițiile de intubare au fost descrise ca fiind slabe.
Tabelul 13. Condiții de intubație la 120 de secunde* la pacienții pediatrici cu vârste cuprinse între 1 lună și 12ani din studiul 7
| NIMBEX 0,15 mg/kg 1-11 luni. |
NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 ani |
NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 ani |
NIMBEX 0.15 mg/kg 5-12 ani |
|||||
| Anestezie cu Halotan (n=30) |
Anestezie cu Tiopentonă/ Fentanil (n=30) |
Anestezie cu Halotan (n=30) |
Anestezie cu Tiopentonă/ Fentanil Anestezie (n=30) |
Anestezie cu Halotan (n=30) |
Anestezie cu Tiopentonă/ Fentanil (n=30) |
|||
| Excelent și bun | 100% | 100% | 97% | 87% | 97% | 97% | ||
| Excelent | 100% | 83% | 90% | 63% | 73% | 70% | ||
| Bună | 0% | 0% | 17% | 7% | 23% | 23% | 27% | |
| Slabă | ||||||||
| Slabă | 0% | 0% | 3% | 13% | 3% | 3% | 3% | |
| *Excelent: Trecerea ușoară a tubului fără tuse. Corzile vocale relaxate și abduplecate. Bună: Trecerea tubului cu tuse ușoară și/sau bucking. Corzile vocale relaxate și abducte. Puțin: Trecerea tubului cu tuse moderată și/sau bucking. Corzile vocale moderat aduse. Răspunsul pacientului necesită ajustarea presiunii și/sau ratei de ventilație. |
||||||||
Relaxarea mușchilor scheletici la pacienții din terapie intensivă
Infuzia pe termen lung (până la 6 zile) de NIMBEX în timpul ventilației mecanice în terapie intensivă a fost evaluată în două studii.
Studiul 8 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, care a folosit prezența unei singure contracții în timpul monitorizării tren-offour(TOF) pentru a regla doza. Pacienții tratați cu NIMBEX (n = 19) și-au recuperat funcția neuromusculară (raport T4:T1 ≥ 70%) după încetarea perfuziei în aproximativ55 minute (interval: 20 până la 270).
În studiul 9, pacienții tratați cu NIMBEX și-au recuperat funcția neuromusculară în aproximativ 50 de minute (interval: 20 până la 175; n = 34).
.