FarmacodinamicăEdit
Fenelzina este un inhibitor neselectiv și ireversibil al enzimei monoaminooxidază (MAO). Aceasta inhibă ambele izoforme respective ale MAO, MAO-A și MAO-B, și face acest lucru aproape în mod egal, cu o ușoară preferință pentru prima. Prin inhibarea MAO, fenelzina previne descompunerea neurotransmițătorilor monoamină serotonină, melatonină, norepinefrină, epinefrină și dopamină, precum și a neuromodulatorilor de tip oligoamină, cum ar fi fenetilamina, tiramina, octopamina și triptamina. Acest lucru duce la o creștere a concentrațiilor extracelulare ale acestor substanțe neurochimice și, prin urmare, la o alterare a neurochimiei și a neurotransmisiei. Se crede că această acțiune este mediatorul principal în beneficiile terapeutice ale fenelzinei.
Fenelzina și metaboliții săi inhibă, de asemenea, cel puțin alte două enzime într-o măsură mai mică, dintre care alanina transaminaza (ALA-T) și acidul γ-aminobutiric transaminaza (GABA-T), aceasta din urmă nefiind cauzată de fenelzina însăși, ci de un metabolit al fenelzinei, feniletilidenhidrazina (PEH). Prin inhibarea ALA-T și GABA-T, fenelzina determină o creștere a nivelului de alanină și GABA în creier și în organism. GABA este principalul neurotransmițător inhibitor din sistemul nervos central al mamiferelor și este foarte important pentru suprimarea normală a anxietății, a stresului și a depresiei. Acțiunea fenelzinei în creșterea concentrațiilor de GABA poate contribui semnificativ la proprietățile sale antidepresive și, mai ales, anxiolitice/antipanice, acestea din urmă fiind considerate superioare celor ale altor antidepresive. În ceea ce privește inhibarea ALA-T, deși consecințele dezactivării acestei enzime nu sunt în prezent bine cunoscute, există unele dovezi care sugerează că această acțiune a hidrazinelor (inclusiv fenelzina) ar putea fi responsabilă de incidența ocazională a hepatitei și a insuficienței hepatice.
S-a demonstrat, de asemenea, că fenelzina se metabolizează în fenetilamină (PEA). PEA acționează ca agent de eliberare a norepinefrinei și a dopaminei, iar acest lucru se întâmplă în același mod ca și în cazul amfetaminei (foarte asemănătoare ca structură), fiind absorbită în vezicule și deplasând și provocând eliberarea acestor monoamine (deși cu o farmacocinetică net diferită, cum ar fi o durată de acțiune mult mai scurtă). Deși acesta este, într-adevăr, același mecanism căruia i se atribuie o parte (dar nu toate) din efectele amfetaminei, aceasta nu este o proprietate atât de neobișnuită în cazul fenetilaminelor în general, multe dintre acestea neavând proprietăți psihoactive comparabile cu cele ale amfetaminei. Amfetamina este diferită prin faptul că se leagă cu mare afinitate de pompele de recaptare a dopaminei, norepinefrinei și serotoninei, lucru pe care fenetilamina și moleculele înrudite îl pot face și ele într-o oarecare măsură, dar cu o potență mult mai mică, astfel încât este practic nesemnificativă în comparație. Și, adesea, fiind metabolizată prea repede sau neavând solubilitatea necesară pentru a-i permite să aibă un efect psihostimulant la om. Afirmațiile conform cărora amfetamina și fenetilamina au efecte comparabile sau aproximativ similare cu cele ale psihostimulantelor, cum ar fi amfetamina, atunci când sunt administrate, sunt interpretate greșit. Fenetilamina nu are efecte evidente, ușor de observat, ușor de indus în mod fiabil atunci când este administrată la om. Creșterea de către fenelzină a nivelurilor de PEA poate contribui în continuare, într-o anumită măsură, la efectele sale antidepresive generale. În plus, fenetilamina este un substrat pentru MAO-B, iar tratamentul cu IMAO care inhibă MAO-B, cum ar fi fenelzina, a demonstrat că ridică în mod constant și semnificativ concentrațiile acesteia.
Fenelzina necesită de obicei șase până la opt săptămâni de tratament și o doză minimă de 60 mg/zi, pentru a obține efecte terapeutice. Motivul întârzierii efectului terapeutic nu este pe deplin înțeles, dar se crede că se datorează mai multor factori, inclusiv atingerea nivelurilor de echilibru ale inhibiției MAO și adaptările rezultate în nivelurile medii ale neurotransmițătorilor, posibilitatea desensibilizării necesare a autoreceptorilor care în mod normal inhibă eliberarea de neurotransmițători precum serotonina și dopamina și, de asemenea, creșterea nivelului enzimelor precum serotonina N-acetiltransferaza. În mod obișnuit, un răspuns terapeutic la IMAO-uri este asociat cu o inhibiție de cel puțin 80-85% a activității monoaminooxidazei.
FarmacocineticăEdit
Fenelzina se administrează pe cale orală sub formă de sulfat de fenelzină și se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal. Timpul până la concentrația plasmatică maximă este de 43 minute, iar timpul de înjumătățire este de 11,6 ore. Spre deosebire de majoritatea celorlalte medicamente, fenelzina dezactivează ireversibil MAO și, ca urmare, nu trebuie neapărat să fie prezentă în sânge în permanență pentru ca efectele sale să fie susținute. Din această cauză, la încetarea tratamentului cu fenelzină, efectele sale de obicei nu dispar efectiv până când organismul nu își reface depozitele de enzime, un proces care poate dura până la 2-3 săptămâni.
Fenelzina este metabolizată în principal în ficat, iar metaboliții săi sunt excretați în urină. Oxidarea este principala rutină de metabolizare, iar principalii metaboliți sunt acidul fenilacetic și acidul parahidroxifenilacetic, recuperați ca aproximativ 73% din doza excretată de fenelzină în urină pe parcursul a 96 de ore după doze unice. Acetilarea la N2-acetilfenelzină este o cale minoră. Fenelzina poate interacționa, de asemenea, cu enzimele citocromului P450, inactivând aceste enzime prin formarea unui produs de aducere a hemei. Alți doi metaboliți minori ai fenelzinei, după cum s-a menționat mai sus, includ feniletilidenhidrazina și fenetilamina.
.