WAARSCHUWINGEN
Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.
Voorzorgsmaatregelen
Stoornis van de nieren
Stoornis van de nieren, waaronder nefropathie met minimale verandering, acute en chronische interstitiële nefritis, en nierfalen, is gemeld bij patiënten die producten zoals Asacol gebruiken die mesalamine bevatten of worden omgezet in mesalamine.
Het wordt aanbevolen dat patiënten een evaluatie van de nierfunctie ondergaan voorafgaand aan de start van Asacol en periodiek tijdens de therapie.
Voorschrijvers moeten zorgvuldig de risico’s en voordelen evalueren bij gebruik van Asacol bij patiënten met bekende nierinsufficiëntie of een voorgeschiedenis van nierziekte.
Mesalamine-geïnduceerd acuut intolerantiesyndroom
Mesalamine is in verband gebracht met een acuut intolerantiesyndroom dat moeilijk te onderscheiden kan zijn van een exacerbatie van colitis ulcerosa. Hoewel de precieze frequentie van optreden niet is vastgesteld, komt het voor in 3 procent van de gecontroleerde klinische trials met mesalamine of sulfasalazine. Symptomen zijn kramp, buikpijn, bloederige diarree, en soms koorts, hoofdpijn en huiduitslag. Patiënten goed observeren op verergering van deze symptomen tijdens de behandeling. Indien een acuut intolerantiesyndroom wordt vermoed, de behandeling met Asacol onmiddellijk staken.
overgevoeligheidsreacties
Sommige patiënten die een overgevoeligheidsreactie op sulfasalazine hebben doorgemaakt, kunnen een soortgelijke reactie vertonen op Asacol of op andere verbindingen die mesalamine bevatten of worden omgezet in mesalamine.
Mesalamine-geïnduceerde cardiale overgevoeligheidsreacties (myocarditis en pericarditis) zijn gemeld met Asacol en anderemesalamine-medicijnen. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van dit geneesmiddel aan patiënten met aandoeningen die predisponeren voor de ontwikkeling van myocarditis of pericarditis.
Hepatisch falen
Er zijn meldingen geweest van leverfalen bij patiënten met reeds bestaande leveraandoeningen die mesalamine toegediend hebben gekregen. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Asacol aan patiënten met een leveraandoening.
Lange maagretentie bij patiënten met obstructie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal
Organische of functionele obstructie in het bovenste deel van het maagdarmkanaal kan leiden tot langdurige maagretentie van Asacol, waardoor de afgifte van mesalamine in het colon wordt vertraagd.
Nonklinische toxicologie
Carcinogenese, Mutagenese, Vruchtbaarheidsstoornissen
Carcinogenese
Mesalamine was niet carcinogeen bij doses tot 480 mg/kg/dag bij ratten en 2000 mg/kg/dag bij muizen, wat ongeveer 2.9 en 6,1 maal de aanbevolen maximale onderhoudsdosis van Asacol van respectievelijk 1,6 g/dag of 26,7mg/kg/dag, op basis van 60 kg lichaamsgewicht, op basis van lichaamsoppervlak.
Mutagenese
Mesalamine was negatief in de Ames-test voor mutagenese, negatief voor inductie van zusterchromatide-uitwisselingen (SCE) en chromosoomafwijkingen in Chinese hamster-ovariumcellen in vitro, en negatief voor inductie van micronuclei (MN) in polychromatischeerythrocyten in beenmerg van de muis.
Aantasting van de vruchtbaarheid
Mesalamine, bij orale doses tot 480 mg/kg/dag (ongeveer 1.9 maal de aanbevolen behandelingsdosis voor de mens op basis van het lichaamsoppervlak), bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid of voortplantingsprestaties van mannelijke en vrouwelijke ratten.
Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen
zwangerschap
zwangerschapscategorie C
Samenvatting van de risico’s
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies over het gebruik van mesalamine bij zwangere vrouwen. Beperkte bij mensen gepubliceerde gegevens over mesalamine laten geen toename zien in het totale aantal aangeboren afwijkingen. Sommige gegevens wijzen op een verhoogd aantal vroeggeboorten, doodgeboorten en een laag geboortegewicht; deze nadelige zwangerschapsuitkomsten worden echter ook in verband gebracht met actieve inflammatoire darmziekten. Bovendien hebben alle zwangerschappen, ongeacht de blootstelling aan geneesmiddelen, een achtergrondpercentage van 2 tot 4 procent voor ernstige misvormingen, en 15 tot 20 procent voor zwangerschapsverlies. Bij dierproeven met mesalamine bij ratten en konijnen zijn geen aanwijzingen gevonden voor schade aan de foetus bij orale doses van ongeveer 1,9 maal (rat) en 3,9 maal (konijn) de aanbevolen dosis voor de mens. Dibutylftalaat (DBP) is echter een inactief ingrediënt in de enterische coating van Asacol, en in dierstudies met ratten bij doses groter dan 190 maal de menselijke dosis op basis van het lichaamsoppervlak, werd DBP bij de moeder in verband gebracht met uitwendige misvormingen en misvormingen van het skelet en nadelige effecten op het mannelijk voortplantingssysteem. Asacol dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Menselijke gegevens
Mesalamine passeert de placenta. In prospectieve en retrospectieve studies bij meer dan 600 vrouwen die tijdens de zwangerschap aan mesalamine werden blootgesteld, was het waargenomen percentage aangeboren afwijkingen niet hoger dan het achtergrondcijfer in de algemene bevolking. Sommige gegevens laten een verhoogd percentage vroeggeboorten, doodgeboorten en een laag geboortegewicht zien, maar het is onduidelijk of dit te wijten was aan een onderliggende ziekte van de moeder, blootstelling aan het geneesmiddel, of beide, aangezien actieve inflammatoire darmziekte ook in verband wordt gebracht met ongunstige zwangerschapsuitkomsten.
Diergegevens
Er zijn voortplantingsstudies met mesalamine uitgevoerd tijdens de organogenese bij ratten en konijnen bij orale doses tot 480 mg/kg/dag.Er waren geen aanwijzingen voor verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus. De doses semesalamine waren ongeveer 1,9 maal (rat) en 3,9 maal (konijn) de aanbevolen dosis voor de mens, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Dibutylftalaat (DBP) is een inactief ingrediënt in de darmcoating van Asacol. De menselijke dagelijkse inname van DBP uit de aanbevolen maximumdosis Asacol-tabletten bedraagt ongeveer 21 mg. Uit gepubliceerde rapporten bij ratten blijkt dat mannelijke nakomelingen van ratten die in utero zijn blootgesteld aan DBP (groter dan of gelijk aan100 mg/kg/dag, ongeveer 39 maal de menselijke dosis op basis van de lichaamsoppervlakte), afwijkingen vertonen in het voortplantingssysteem die overeenkomen met een verstoring van de androgeenafhankelijke ontwikkeling. De klinische betekenis van deze bevinding bij ratten is onbekend. Bij hogere doseringen (hoger dan of gelijk aan 500 mg/kg/dag, ongeveer 194 maal de menselijke dosis op basis van de lichaamsoppervlakte) worden bijkomende effecten waargenomen, waaronder cryptorchidisme, hypospadias, atrofie of agenese van geslachtsorganen, testiculair letsel, verminderde dagelijkse spermaproductie, blijvend vastzitten van tepels, en verminderde anogenitale afstand. Vrouwelijke nakomelingen zijn niet aangetast. Hoge doses DBP, toegediend aan zwangere ratten, werden in verband gebracht met een verhoogde incidentie van ontwikkelingsstoornissen, zoals gespleten gehemelte (groter dan of gelijk aan 630 mg/kg/dag, ongeveer 244 maal de menselijke dosis, op basis van de lichaamsoppervlakte) en skeletafwijkingen (groter dan of gelijk aan 750 mg/kg/dag, ongeveer 290 maal de menselijke dosis, op basis van de lichaamsoppervlakte) bij de nakomelingen.
Moeders die borstvoeding geven
Mesalamine en zijn N-acetylmetaboliet zijn aanwezig in moedermelk. In gepubliceerde lactatiestudies varieerden de mesalaminedoses voor moeders uit verschillende orale en rectale formuleringen en producten van 500 mg tot 3 g per dag. De mesalamineconcentratie in melk varieerde van niet-detecteerbaar tot 0,11 mg/L. De concentratie van het N-acetyl-5-aminosalicylzuurmetaboliter varieerde van 5 tot 18,1 mg/L. Op basis van deze concentraties zijn de geschatte dagelijkse doses voor een zuigeling die uitsluitend borstvoeding krijgt 0 tot 0,017 mg/kg/dag mesalamine en 0,75 tot 2,72 mg/kg/dag N-acetyl-5-aminosalicylzuur.
Dibutylftalaat (DBP), een inactief ingrediënt in de inwendige coating van Asacol-tabletten, en zijn primaire metaboliet mono-butylftalaat (MBP) worden uitgescheiden in de moedermelk. De klinische betekenis hiervan is niet vastgesteld.
De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid moeten worden overwogen, samen met de klinische behoefte van de moeder aan Asacol en eventuele nadelige effecten op het kind dat borstvoeding krijgt van het geneesmiddel of van de onderliggende aandoening van de moeder. Wees voorzichtig wanneer Asacol wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.
Pediatrisch gebruik
De veiligheid en werkzaamheid van Asacol bij pediatrische patiënten van 5 tot 17 jaar voor de behandeling van milde tot matig actieve colitis ulcerosa zijn vastgesteld over een periode van 6 weken. Het gebruik van Asacol in deze leeftijdsgroepen wordt ondersteund door bewijsmateriaal uit adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar Asacol bij volwassenen en een enkel onderzoek bij pediatrische patiënten.
Asacol werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind, parallelgroep, 6 weken durend behandelingsonderzoek van twee dosisniveaus van Asacol bij 82 pediatrische patiënten van 5 tot 17 jaar met mild tot matig actieve colulceratieve colitis. Alle patiënten werden ingedeeld naar gewichtscategorie (17 tot minder dan 33 kg, 33 tot minder dan 54 kg, en 54 tot 90 kg) en kregen willekeurig een lage dosis (1,2, 2,0 en 2,4 g/dag voor de respectieve gewichtscategorie) of een hoge dosis (2,0, 3,6 en 4,8 g/dag) toegediend. Na basis- en screeningsbezoeken volgde een behandelingsperiode van 6 weken. De hoge dosis was niet effectiever dan de lage dosis en is geen goedgekeurde dosering.
De veiligheid en effectiviteit van Asacol bij pediatrische patiënten jonger dan 5 jaar zijn niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid van Asacol bij het handhaven van remissie van colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Geriatrisch gebruik
Bij klinische studies van Asacol waren onvoldoende personen van 65 jaar en ouder betrokken om te bepalen of zij anders reageren dan jongere personen. Andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in reactie tussen ouderen en jongeren vastgesteld. In het algemeen dient bij het voorschrijven van Asacol rekening te worden gehouden met de grotere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van gelijktijdige ziekte of behandeling met andere geneesmiddelen bij oudere patiënten. Rapporten van ongecontroleerde klinische onderzoeken en postmarketing rapportagesystemen suggereren een hogere incidentie van bloeddyscrasieën, dat wil zeggen agranulocytose, neutropenie, pancytopenie, bij personen die Asacol krijgen en 65 jaar of ouder zijn. Voorzichtigheid is geboden om het aantal bloedcellen tijdens de behandeling met Asacol nauwlettend in de gaten te houden.
Stoornis van de nieren
Mesalamine staat erom bekend dat het aanzienlijk wordt uitgescheiden door de nieren, en het risico van toxische reacties op dit geneesmiddel kan groter zijn bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. Omdat oudere patiënten een grotere kans hebben op een verminderde nierfunctie, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van deze medicatietherapie. Het wordt aanbevolen dat alle patiënten een nierfunctie-evaluatie ondergaan voor aanvang van de Asacol-therapie en periodiek tijdens het gebruik van Asacol-therapie.