WHAT HAPPENS TO THYROID IN POLYCYSTIC OVARY SYNDROME?
一般人口における潜在的甲状腺機能障害の有病率は約10％と推定されているが，生殖年齢では4～6％とかなり低くなっている。 近年、多くの論文でPCOS女性における甲状腺障害の発生率が増加していることが報告されている。 Sinhaらは、80人のPCOS女性と80人の対照者を比較し、PCOS患者では対照者に比べて甲状腺腫（27.5％対7.5％）および潜在性甲状腺機能低下症（22.5％対8.75％）が有意に高い有病率であることを見いだしました。 PCOSの若い女性を対象にした別の研究では、潜在性甲状腺機能低下症（TSH > 4.5 μIU/mlと定義）の有病率は11.3％（平均TSH値 6.1 ± 1.2 mIU/L）であることが明らかになりました。 BMI、ウエスト周囲径、Ferriman-Gallweyスコアに関しては、2群（潜在性甲状腺機能低下症あり、なし）に差はなかった。 低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）は潜在性甲状腺機能低下症のあるコホートで有意に高いことがわかった。
この二つの疾患をつなぐ病態生理学的経路は今のところ明確に定義されてはいない。 最も明白な関連は、おそらく両疾患に共通するBMIの上昇とインスリン抵抗性である。 BMIの上昇はPCOSの不可欠な要素であり、これらの症例の大部分（54～68％）に見られます。 甲状腺機能と肥満の関連は、病態生理学的メカニズムが不明確であり、また興味深いものであるが、BMIの高い人ではTSHが高くなることを示す十分な証拠がある。 提案されている関連性を図2に示す。 肥満は、炎症性マーカーの増加やインスリン抵抗性の増加など、環境の変化と関連している。 このことは、未知のメカニズムを通じて、下垂体レベルでのデイオジナーゼ2活性の低下をもたらし、相対的なT3欠乏とTSHレベルの上昇をもたらす。 この観察を説明するために、レプチンに基づく別の経路が仮説として立てられてきた。 肥満におけるレプチンの増加は、視床下部に直接作用し、TRHの分泌を増加させるという仮説がある。 TSHレベルの上昇は、これら2つの経路のいずれであっても、脂肪細胞に作用し、その増殖を増加させる。 培養研究において、TSHは脂肪細胞上に存在するTSHレセプターに作用して、脂肪細胞の増殖を増加させ、また脂肪細胞からの炎症性マーカーの産生を増加させることが示されてきた。 Muscogiuriらは最近、60人の真性甲状腺患者を対象に、TSH（正常範囲内）と脂肪組織またはインスリン抵抗性のいずれかとの相関を見出す研究を行った。 単変量解析では、脂肪率とインスリン抵抗性の両方がTSHの上昇と有意に関連していたが、多変量回帰の結果、内臓脂肪組織の体積がTSHの唯一の予測因子であることがわかった(P = 0.01)。 メトホルミンのTSH低下作用に関するもう一つの興味深い観察が、PCOSおよび非PCOS集団の両方で報告されている。 メトホルミンは、臨床的および潜在的な甲状腺機能低下症患者においてTSHを低下させることが示されているが、甲状腺機能正常者においては低下させないことが明らかにされている。 しかし、メトホルミンのこのTSH低下作用が、インスリン抵抗性の低下によって媒介されていることを示唆する十分な証拠はない。 TSH受容体の親和性や数の変化、中枢性ドーパミン作動性の増加、メトホルミンのTSH調節への直接作用などが、可能性のある説明として提案されている。
Hypothesis linking adiposity and raised thyroid stimulating hormone
The pitfall of this pathway is it fails to explain increasing incidence of thyroid autoimmunity in patients with PCOS.これは、甲状腺自己免疫症の増加について説明できないことである。 甲状腺自己免疫はPCOSの患者において増加する。 PCOSの女性は対照群と比較して、甲状腺抗体値が高く、甲状腺の容積が大きく、甲状腺が低エコー（甲状腺炎に適合）である。 甲状腺ペルオキシダーゼ（TPO）抗体は、対照群の8％に対し、患者の27％に存在することが示されています。
したがって、PCOSの女性は自己免疫疾患にかかりやすいというのは正しいのでしょうか？ この発言には、いくつかの理論的根拠があるように思われる。 PCOSはハイパーエストロゲン状態であることが知られています。 ハイペレストロゲン状態は、男性に比べて女性に自己免疫疾患が多いことの説明の1つとして提唱されています。 エストロゲン受容体はBリンパ球に増殖作用を持ち、エストロゲン受容体はマクロファージだけでなくT細胞にも存在します。 少なくとも1つのアイソタイプの抗卵巣抗体陽性（IgG-27%、IgA-3%、IgM-27%）は、PCOS女性34人中15人（44%）に認められました。 PCOS女性109人と年齢をマッチさせた健康な対照者109人を比較した別の研究では、PCOS女性は抗ヒストン抗体と抗二本鎖デオキシリボ核酸抗体の血清レベルが有意に高かったのに対し、抗核抗体（ANA）と抗核酸抗体の血清レベルは同程度でした。 最近の研究では、PCOS患者の8.6％でANAが陽性であったのに対し、対照群では1人も陽性でなかったことが報告されています。 また、平滑筋抗体のレベル上昇も報告されています。 このようなデータや甲状腺自己免疫の亢進に関する多くの報告を考慮すると、甲状腺自己免疫の亢進はもはや無視できず、反論の余地はない。 現在のところ、この現象の病態生理学的な説明は不明である。 PCOS、脂肪、甲状腺機能障害、自己免疫などが複雑に絡み合い、さまざまな臨床像を生み出しているようだが、いずれも広いスペクトラムの異なる部分に属している。 それぞれの要因が他の要因の伝播にどのように寄与しているか、また、その因果関係の方向性は定かではありません。 この関係は、自己免疫と脂肪率の関連性の報告によって、さらに複雑になっている。 英国医学研究評議会1946年英国出生コホート研究において、60～64歳の女性における抗TPO抗体陽性は、小児体重、小児過体重、成人BMI、および0～14歳の小児体重増加と正の相関があった。 レプチン経路を介した興味深い説明が提唱されているが、さらなる解明が必要である。 レプチンの増加は、脂肪率の増加の結果として、Janus activating kinase-2/signal transducer and activator of transcription 3 factorを介して視床下部からのTRHの分泌を増加させる。 増加したTSHは、再び脂肪細胞上のTSH受容体を介して脂肪細胞の増殖を誘導する。 レプチンはまた、エフェクターT細胞を優先的に誘導し、レギュレーターT細胞をダウンレギュレートすることにより、自己免疫を媒介する。
レプチンを介して、脂肪と甲状腺刺激ホルモン上昇および自己免疫を結びつける複雑な経路
PCOS患者における不顕性甲状腺機能低下または自己免疫の影響はまだ進行中である。 研究では、潜在性甲状腺機能低下症のPCOS患者におけるLDLやトリグリセリドの上昇などの脂質パラメータの異常が報告されているが、長期のフォローアップが不足している。 これらの患者におけるインスリン抵抗性の悪化については、相反する報告がある
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