PharmacodynamicsEdit
Phenelzine はモノアミン酸化酵素（MAO）を非選択的に阻害する非可逆的な阻害剤である。 MAOのそれぞれのアイソフォームであるMAO-AとMAO-Bの両方を阻害し、ほぼ同等に阻害するが、前者をわずかに優先する。 MAOを阻害することにより、モノアミン系神経伝達物質であるセロトニン、メラトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、および微量アミン系神経調節物質であるフェネチルアミン、チラミン、オクトパミン、トリプタミンの分解を阻害する。 このため、これらの神経化学物質の細胞外濃度が上昇し、神経化学および神経伝達が変化する。 この作用は、フェネルジンの治療効果における主要なメディエーターであると考えられている。
フェネルジンとその代謝物は、アラニントランスアミナーゼ（ALA-T）、γ-アミノ酪酸トランスアミナーゼ（GABA-T）、後者はフェネルジン自体ではなくフェネルジン代謝物フェニルエチレンヒドラジン（PEH）により、少なくとも2つの他の酵素をより少ない程度で阻害する。 フェネルジンはALA-TとGABA-Tを阻害することにより、脳と体内のアラニンとGABAの濃度を上昇させる。 GABAは、哺乳類の中枢神経系における主要な抑制性神経伝達物質であり、不安、ストレス、抑うつを正常に抑制するために非常に重要である。 フェネルジンのGABA濃度増加作用は、抗うつ作用、特に抗不安・抗パニック作用に大きく寄与していると考えられ、後者は他の抗うつ剤よりも優れていると考えられています。 ALA-T阻害に関しては、この酵素を無効にすることの結果は現在よく理解されていないが、ヒドラジン類（フェネルジンを含む）のこの作用が、肝炎や肝不全の時々の発生に関係しているかもしれないと示唆するいくつかの証拠がある
フェネルジンもフェネチルアミン（PEA）に代謝することが示されている。 PEAはノルエピネフリンとドーパミンの放出剤として作用し、これは小胞に取り込まれ、それらのモノアミンを置換し、放出させることでアンフェタミン（構造が非常に似ています）と同じ方法で起こります（ただし、作用時間がはるかに短くなるなど薬物動態は著しく異なります）。 これは確かにアンフェタミンの効果の一部（全てではない）に起因するメカニズムと同じですが、これはフェネチルアミン一般にそれほど珍しい性質ではなく、その多くはアンフェタミンに匹敵する精神活性を持ちません。 アンフェタミンは、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンの再取り込みポンプに高い親和性で結合するという点で異なっており、フェネチルアミンや関連分子もある程度はそうであるが、比較すると基本的に重要ではないほど、効力がはるかに低いのである。 また、代謝が早く、溶解性が低いため、ヒトで覚醒作用を発揮することができないことがよくあります。 アンフェタミンとフェネチルアミンが、投与されたときにアンフェタミンなどの精神刺激剤と同等またはほぼ同様の効果を有するという主張は誤認である。 フェネチルアミンは、ヒトに投与した場合、明らかな、容易に識別できる、確実に誘発される効果を有しない。 フェネルジンのPEAレベルの増強は、その全体的な抗うつ作用にさらにある程度寄与していると考えられる。 また、フェネチルアミンはMAO-Bの基質であり、フェネルジンのようなMAO-Bを阻害するMAOIによる治療は、一貫してその濃度を有意に上昇させることが示されている
フェネルジンは通常6～8週間の治療と、最低60mg/日の投与が必要であり、治療効果が得られるまで、その投与量は1日につき1,000mgである。 治療効果の遅れの理由は完全には解明されていませんが、MAO阻害の定常レベルの達成とそれに伴う平均神経伝達物質レベルの適応、セロトニンやドーパミンなどの神経伝達物質の放出を通常抑制する自己受容体の必要な脱感作の可能性、またセロトニンN-アセチルトランスフェラーゼなどの酵素のアップレギュレーションなど多くの要因によるものと考えられています。 一般に、MAOIの治療効果はモノアミン酸化酵素活性の少なくとも80～85％の阻害に関連している。
PharmacokineticsEdit
フェネルジンはフェネルジン硫酸塩の形で経口投与され、消化管から速やかに吸収される。 血漿中ピーク濃度までの時間は43分で、半減期は11.6時間である。 フェネルジンは他の多くの薬剤と異なり、不可逆的にMAOを無効化するため、その効果を持続させるために必ずしも常に血中に存在する必要はない。 このため、フェネルジンの治療を中止しても、その効果は通常、体が酵素の貯蔵量を補充するまで実際には消えず、このプロセスには2～3週間もかかる。
フェネルジンは主に肝臓で代謝され、その代謝産物は尿中に排泄される。 酸化が主な代謝のルーチンであり、主な代謝物はフェニル酢酸とパラヒドロキシフェニル酢酸で、単回投与後96時間の間に尿中にフェネルジンの排泄量の約73%として回収される。 N2-アセチルフェネルジンへのアセチル化はマイナーな経路である。 フェネルジンはまた、チトクロームP450酵素と相互作用し、ヘム付加物の形成を介してこれらの酵素を不活性化する可能性がある。 フェネルジンの他の2つのマイナーな代謝物には、前述のように、フェニルエチリデンヒドラジンおよびフェネチルアミンが含まれる
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