Che cosa succede alla tiroide nella sindrome dell’ovaio policistico?
La prevalenza della disfunzione tiroidea subclinica nella popolazione generale è stata stimata intorno al 10%, ma negli anni riproduttivi questa prevalenza è considerevolmente bassa al 4-6%. Negli ultimi anni, un certo numero di pubblicazioni hanno segnalato un aumento dell’incidenza dei disturbi tiroidei nelle femmine con PCOS. Sinha et al. hanno confrontato 80 donne PCOS con 80 controlli e hanno trovato una prevalenza significativamente più alta di gozzo (27,5% vs. 7,5%) e ipotiroidismo subclinico (22,5% vs. 8,75%) nelle pazienti PCOS rispetto ai controlli. Un altro studio condotto in giovani donne con PCOS ha trovato la prevalenza di ipotiroidismo subclinico (definito come TSH > 4,5 μIU/ml) all’11,3% (livello medio di TSH di 6,1 ± 1,2 mIU/L). Non c’era alcuna differenza nei due gruppi (con o senza ipotiroidismo subclinico) per quanto riguarda il BMI, la circonferenza della vita o il punteggio Ferriman-Gallwey. Colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) è stato trovato per essere significativamente superiore nella coorte con ipotiroidismo subclinico.
Il percorso fisiopatologico che collega questi due disturbi non è stato chiaramente delineato fino ad ora. La connessione più ovvia, forse, è l’aumento del BMI e la resistenza all’insulina comune a entrambe le condizioni. L’aumento dell’IMC è parte integrante della PCOS e si osserva in una grande maggioranza (54-68%) di questi casi. Il legame tra le funzioni tiroidee e l’obesità è di nuovo interessante, con meccanismi fisiopatologici poco chiari; ci sono, tuttavia, prove sufficienti per dire che il TSH è più alto nelle persone con un alto BMI. Il collegamento proposto è rappresentato nella Figura 2. L’obesità è associata a un milieu alterato con aumento dei marcatori pro-infiammatori e aumento della resistenza all’insulina. Questo, attraverso meccanismi non definiti, porta a una diminuzione dell’attività della deiodinasi-2 a livello dell’ipofisi con conseguente carenza relativa di T3 e aumento dei livelli di TSH. Un altro percorso, basato sulla leptina, è stato ipotizzato per spiegare questa osservazione. L’aumento della leptina nell’obesità è stato proposto per agire direttamente sull’ipotalamo con conseguente aumento della secrezione di TRH. L’aumento dei livelli di TSH, con una qualsiasi di queste due vie, agisce sugli adipociti per aumentare la loro proliferazione. In studi di cultura, il TSH ha dimostrato di aumentare la proliferazione degli adipociti così come l’aumento della produzione di marcatori pro-infiammatori dagli adipociti, agendo sui recettori TSH presenti sugli adipociti. Muscogiuri et al. hanno recentemente studiato 60 soggetti eutiroidei per trovare una correlazione del TSH (con nel range normale) con il tessuto adiposo o la resistenza all’insulina. All’analisi univariata, sia l’adiposità che la resistenza all’insulina erano significativamente associate a un TSH elevato, ma dopo la regressione multivariata, il volume del tessuto adiposo viscerale è risultato essere l’unico predittore del TSH (P = 0,01). Un’altra osservazione interessante sull’effetto di abbassamento del TSH della metformina è stata riportata sia nella popolazione PCOS che in quella non-PCOS. La metformina ha dimostrato di abbassare il TSH nelle persone con ipotiroidismo clinico e subclinico, ma non nelle persone eutiroidee. Tuttavia, non ci sono abbastanza prove per suggerire che questo effetto di abbassamento del TSH della metformina sia mediato dall’abbassamento della resistenza all’insulina. Un cambiamento nell’affinità o nel numero dei recettori del TSH; un aumento del tono dopaminergico centrale e un effetto diretto della metformina sulla regolazione del TSH sono stati proposti come spiegazioni potenziali.
Ipotesi che collega l’adiposità e l’aumento dell’ormone stimolante la tiroide
La trappola di questo percorso è che non riesce a spiegare l’aumento dell’incidenza dell’autoimmunità tiroidea nelle pazienti con PCOS. L’autoimmunità tiroidea è aumentata nei pazienti con PCOS. Le femmine con PCOS hanno livelli di anticorpi tiroidei più alti, volumi tiroidei più grandi e le loro tiroidi sono più ipoecogene (compatibili con la tiroidite) rispetto ai controlli. Gli anticorpi della perossidasi tiroidea (TPO) hanno dimostrato di essere presenti nel 27% delle pazienti rispetto all’8% dei controlli.
Abbiamo quindi ragione di dire che le donne con PCOS sono più predisposte alle malattie autoimmuni? Sembra che ci siano alcune basi teoriche per questa affermazione. La PCOS è nota per essere uno stato iperestrogenico. L’iperestrogenismo è stato proposto come una spiegazione per la comparsa di un aumento delle malattie autoimmuni nelle femmine rispetto ai maschi. I recettori degli estrogeni hanno un’azione proliferativa sui linfociti B e i recettori degli estrogeni sono presenti anche sulle cellule T e sui macrofagi.
In effetti, ci sono alcuni rapporti di una maggiore autoimmunità nelle pazienti PCOS anche verso organi diversi dalla tiroide. Anticorpi anti-ovarici positivi per almeno un isotipo (IgG – 27%, IgA – 3%, IgM – 27%) erano presenti in 15 (44%) delle 34 donne PCOS. In un altro studio che confrontava 109 donne con PCOS con 109 controlli sani di pari età, le donne con PCOS avevano livelli sierici significativamente elevati di anticorpi antistone e anti acido desossiribonucleico a doppio filamento mentre i livelli sierici di anticorpi antinucleari (ANA) e antinucleo erano simili. Uno studio più recente ha riportato la positività degli ANA nell’8,6% delle pazienti PCOS, mentre nessuno nel gruppo di controllo era positivo. Sono stati riportati anche livelli elevati di anticorpi contro la muscolatura liscia. Tenendo conto di questi dati e anche dei numerosi rapporti sull’aumento dell’autoimmunità tiroidea, l’aumento dell’incidenza dell’autoimmunità tiroidea non può più essere ignorato e confutato. Ad oggi, la spiegazione fisiopatologica di questo fenomeno non è chiara. Sembra esserci una complessa interazione tra PCOS, adiposità, disfunzione tiroidea e autoimmunità, che lavora per produrre quadri clinici diversi, tutti appartenenti a parti diverse di un ampio spettro. Il contributo relativo di ogni aspetto, alla propagazione di altri fattori, così come la direzione della causalità, è tutt’altro che certo. Un collegamento multidirezionale sembra essere la migliore spiegazione per ora.
Questa relazione è stata ulteriormente complicata dal rapporto di collegamento tra autoimmunità e adiposità. In UK Medical Research Council 1946 British Birth Cohort study, anticorpi anti-TPO positivi tra le donne all’età di 60-64 anni sono stati positivamente associati con il peso corporeo infantile, sovrappeso infantile, BMI adulto così come l’aumento di peso infantile tra 0 e 14 anni. Una spiegazione interessante è stata proposta attraverso il percorso della leptina, ma ha bisogno di ulteriori chiarimenti. L’aumento della leptina, come risultato dell’aumento dell’adiposità, aumenta la secrezione di TRH dall’ipotalamo attraverso il fattore Janus activating kinase-2/signal transducer and activator of transcription 3. L’aumento del TSH induce nuovamente la proliferazione degli adipociti attraverso i recettori TSH sugli adipociti. La leptina media anche l’autoimmunità inducendo preferenzialmente le cellule T effettrici e down-regolando le cellule T regolatrici.
Percorso complesso che collega l’adiposità con l’aumento dell’ormone stimolante la tiroide e l’autoimmunità, attraverso la leptina
Le implicazioni dell’ipotiroidismo subclinico o dell’autoimmunità tiroidea in pazienti con PCOS sono ancora un lavoro in corso. Alcuni studi hanno riportato parametri lipidici alterati come l’aumento di LDL e trigliceridi in pazienti PCOS con ipotiroidismo subclinico, ma manca un follow-up a lungo termine. Ci sono rapporti contraddittori sul peggioramento della resistenza all’insulina in queste pazienti.