FarmakodinamikaSzerkesztés
A fenelzin a monoamino-oxidáz (MAO) enzim nem szelektív és irreverzibilis gátlója. Gátolja a MAO mindkét megfelelő izoformáját, a MAO-A-t és a MAO-B-t, és ezt majdnem egyformán teszi, enyhe preferenciával az előbbi felé. A MAO gátlásával a fenelzin megakadályozza a szerotonin, melatonin, noradrenalin, adrenalin és dopamin monoamin neurotranszmitterek, valamint a nyomamin neuromodulátorok, mint a fenetilamin, tiramin, oktopamin és triptamin lebomlását. Ez ezen neurokémiai anyagok extracelluláris koncentrációjának növekedéséhez és ezáltal a neurokémia és a neurotranszmisszió megváltozásához vezet. Úgy gondolják, hogy ez a hatás az elsődleges közvetítője a fenelzin terápiás előnyeinek.
A fenelzin és metabolitjai legalább két másik enzimet is gátolnak kisebb mértékben, ezek közül az alanin-transzamináz (ALA-T) és a γ-Aminovajsav-transzamináz (GABA-T), ez utóbbit nem maga a fenelzin, hanem egy fenelzin-metabolit, a feniletilidénhidrazin (PEH) okozza. Az ALA-T és a GABA-T gátlásával a fenelzin az agy és a szervezet alanin- és GABA-szintjének emelkedését okozza. A GABA a fő gátló neurotranszmitter az emlősök központi idegrendszerében, és nagyon fontos a szorongás, a stressz és a depresszió normális elfojtásában. A fenelzin GABA-koncentrációt növelő hatása jelentősen hozzájárulhat antidepresszáns, és különösen anxiolitikus/antipanikus tulajdonságaihoz, amelyek közül az utóbbit más antidepresszánsokénál jobbnak tartják. Ami az ALA-T gátlását illeti, bár az enzim kikapcsolásának következményei jelenleg nem jól ismertek, bizonyos bizonyítékok arra utalnak, hogy a hidrazinok (beleértve a fenelzint is) ezen hatása lehet a felelős a hepatitisz és a májelégtelenség esetenkénti előfordulásáért.
A fenelzinről kimutatták, hogy fenetilaminná (PEA) metabolizálódik. A PEA a noradrenalin és a dopamin felszabadítójaként hat, és ez ugyanúgy történik, mint az amfetamin (nagyon hasonló szerkezetű), azáltal, hogy felveszik a vezikulákba, és kiszorítja, illetve felszabadítja ezeket a monoaminokat (bár jelentősen eltérő farmakokinetikával, például sokkal rövidebb hatástartammal). Bár ez valóban ugyanaz a mechanizmus, amelynek az amfetamin hatásainak egy része (de nem az összes) tulajdonítható, ez nem olyan szokatlan tulajdonság a fenetilaminok körében általában, amelyek közül sok nem rendelkezik az amfetaminhoz hasonló pszichoaktív tulajdonságokkal. Az amfetamin abban különbözik, hogy nagy affinitással kötődik a dopamin, a noradrenalin és a szerotonin visszavételi pumpáihoz, amit a fenetilamin és a rokon molekulák bizonyos mértékig szintén képesek, de sokkal kisebb hatékonysággal, úgy, hogy ehhez képest alapvetően jelentéktelen. És gyakran túl gyorsan metabolizálódik, vagy nem rendelkezik olyan oldhatósággal, amely lehetővé tenné, hogy pszichostimuláns hatást fejtsen ki az emberekben. Félreérthetőek azok az állítások, amelyek szerint az amfetamin és a fenetilamin hasonló vagy nagyjából hasonló hatással rendelkezik, mint az amfetaminhoz hasonló pszichostimulánsok beadása esetén. A fenetilaminnak nincsenek nyilvánvaló, könnyen észlelhető, megbízhatóan kiváltott hatásai, amikor embereknek adják be. A fenelzin PEA-szintjének fokozása bizonyos mértékig tovább járulhat hozzá az általános antidepresszáns hatásaihoz. Ezenkívül a fenetilamin a MAO-B szubsztrátja, és a MAO-B-t gátló MAOI-kkal, mint például a fenelzin, végzett kezelés következetesen és jelentősen megemeli annak koncentrációját.
A fenelzin általában hat-nyolc hetes kezelést és legalább 60 mg/nap dózist igényel a terápiás hatás eléréséhez. A terápiás hatás késleltetésének oka nem teljesen tisztázott, de feltételezhetően számos tényezőnek köszönhető, beleértve a MAO-gátlás állandósult szintjének elérését és az átlagos neurotranszmitterszintek ebből eredő alkalmazkodását, az autoreceptorok szükséges deszenzitizációjának lehetőségét, amelyek normális esetben gátolják a neurotranszmitterek, például a szerotonin és a dopamin felszabadulását, valamint az enzimek, például a szerotonin N-acetiltranszferáz felszabályozását. A MAOI-kra adott terápiás válasz jellemzően a monoamino-oxidáz aktivitás legalább 80-85%-os gátlásához kapcsolódik.
FarmakokinetikaSzerkesztés
A fenelzin szájon át, fenelzin-szulfát formájában kerül beadásra és gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusból. A plazma csúcskoncentrációjáig eltelt idő 43 perc és a felezési idő 11,6 óra. A legtöbb más gyógyszerrel ellentétben a fenelzin irreverzibilisen hatástalanítja a MAO-t, és ennek következtében nem feltétlenül kell állandóan jelen lennie a vérben ahhoz, hogy hatása tartós legyen. Emiatt a fenelzin kezelés abbahagyásakor a hatása általában nem múlik el ténylegesen, amíg a szervezet fel nem tölti az enzimraktárait, ami akár 2-3 hétig is eltarthat.
A fenelzin elsősorban a májban metabolizálódik, és metabolitjai a vizelettel ürülnek. Az oxidáció a metabolizmus elsődleges rutinja, és a fő metabolitok a fenil-ecetsav és a parahidroxi-fenil-ecetsav, amelyek az egyszeri adagok után 96 óra alatt a vizelettel a fenelzin ürített dózisának mintegy 73%-aként nyerhetők vissza. Az acetiláció N2-acetil-fenelzinné egy kisebb jelentőségű útvonal. A fenelzin kölcsönhatásba léphet a citokróm P450 enzimekkel is, inaktiválva ezeket az enzimeket egy hem-addukt képződésén keresztül. A fenelzin két másik kisebb metabolitja a fent említettek szerint a feniletilidénhidrazin és a fenetilamin.